【正文】 l H 4 NC H 3 OH OO C H 3O H126ABBA621NC H 3 OH OO HO C H 3126ABT H FⅢ 9 8 % 5 5 %NC H 3 OH OO HO C H 3B r 合成分析： 此例是以鹵素為阻斷基 。 在選擇保護基時應(yīng)遵循以下原則： （ 1） 易于與被保護基團反應(yīng) ， 且除被保護基團外不影響其他基團； （ 2） 保護基團必須經(jīng)受得起保護階段的各種反應(yīng)條件； （ 3） 保護基團易于除去 。 醇羥基常用的保護方法有 3類：醚類 、 縮醛或縮酮類及酯類 。 此方法的缺點是由于脫保護基所用的酸性條件較劇烈 ， 當分子中存在對酸敏感的基團時不適用 。 其缺點是對酸和堿敏感 ， 只能在中性條件下使用 。 這是最常用的醇羥基的保護法之一 。 例如： H 2 S O 4K M n O 4R C H C H 2 O HN H 2稀R C H C O O HN H 3+ 2． 轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌? 將氨基酰化轉(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo氨基的常用方法 。H 2 NRC H C O N H C H C O O M eR 39。 芐基衍生物可用胺和氯化芐在堿存在下制得 ， 脫芐基可用催化氫化或 Na加液氨 。 羰基同環(huán)狀仲胺在苯中回流 ， 可得到相應(yīng)的烯胺 。一般用對甲苯磺酸分解 。潛在官能團應(yīng)具備下列條件： （ 1） 原料易得； （ 2） 反應(yīng)活性低 ， 對盡可能多的試劑保持穩(wěn)定； （ 3） 能經(jīng)選擇性或?qū)Ｒ恍苑磻?yīng)展示出來且條件要溫和； （ 4） 可作為一個以上目標官能團的潛在者 （ 即多重潛在官能團 ） 。 B rOB rOOOOO+t B u O KM C P B AN a I O 4t B u O K合成： * MCPBA：間氯過苯甲酸 與直鏈烯烴相比 ， 環(huán)烯烴是更有合成價值的潛在官能團 。 +O OP h 3 P+C H 2 羧基 （ 酯基 ） 作為潛在官能團 羧基 （ 或酯基 ） 有時可以作為醛基的潛在官能團 ， 其展示反應(yīng)如下： 例如 ， 下列目標分子為一分子內(nèi)縮酮 ， 其合成路線設(shè)計中 ， 既要應(yīng)用官能團保護的控制策略 ， 也要應(yīng)用羧基 （ 或酯基 ） 作為醛基潛在官能團的控制方法 。 呋喃分子在酸催化下直接開環(huán)形成 1,4二酮 。 為此 ， 不僅須保證較高的分步收率和盡可能短的合成路線 ， 而且合成方式的選擇也對合成效率有著顯著的影響 ， 一般說來 ， 目標分子的合成方式有 直線式和匯聚式 兩種類型 ， 直線式與匯聚式合成方式 直線式合成 ： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()5 100%=59% 匯聚式合成： （ 五步 ， 90％ /步 ） 總收率＝ ()3 100%=73% A AB ABC A B C D A B C D E A B C D E FB C D E FA A B A B CD D E D E FB CD E A B C D E FF合成效率： 反應(yīng)次序的合理安排 在多步反應(yīng)合成中 ， 反應(yīng)次序應(yīng)遵循下列幾條原則 : (1) 產(chǎn)率低的反應(yīng)盡可能安排在前面 。 3. 盡可能采用合成效率較高 、 條件溫和的催化反應(yīng) 4. 盡可能使反應(yīng)在資源豐富 、 成本低廉 、 不污染環(huán)境的 水介質(zhì) 中進行 。 目前已開發(fā)出的合成設(shè)計軟件系統(tǒng)有： OCSS系統(tǒng) ,（ 1969年 ) PASOCP系統(tǒng)（ 1978年）、 EROS系統(tǒng)（ 1978年）、MASSO系統(tǒng)（ 1978年）、 CASP系統(tǒng)（ 1981年）、 SST系統(tǒng)（ 1984年）、 QED系統(tǒng) (1986年 )、 LHASA系統(tǒng)（ 1989年）、 USTC系統(tǒng)（ 90年代） 等 合成設(shè)計軟件 系統(tǒng)的類型 經(jīng)驗型： LHASA 理論型或非經(jīng)驗型： EROS LHASA 逆合成型 合成型 END 。 反應(yīng)條件與實驗操作 充分反應(yīng)條件對反應(yīng)收率的影響： 1. 盡可能使用平頂型反應(yīng) （ 工業(yè)生產(chǎn)易于控制 ） 尖頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率局限于一個極為狹窄的反應(yīng)條件下 平頂型反應(yīng)：反應(yīng)的最佳收率可以在一段變動幅度較大的反應(yīng)條件下保持 收率收率最 佳 條 件最 佳 條 件條 件 變 化條 件 變 化平 頂 型 反 應(yīng)尖 頂 型 反 應(yīng) 2. 盡可能采用溫和的反應(yīng)條件 ： 溫度最好在室溫 ， 介質(zhì)最好是中性 ， 壓力最好在常壓下 。 分析： F G INH合成： H O N H N O 2Z n H C lNHHN( E , E )H O N H N O 2Z n H C lN N NN +H 合成路線的優(yōu)化 合成路線在生產(chǎn)實踐中可行性分析 —— 合成路線的優(yōu)化 藥物合成設(shè)計 合成路線的理論性設(shè)計 理想合成路線的評價標準： （ 1） 要有合理的反應(yīng)機理； （ 2） 合成路線簡捷； （ 3） 優(yōu)異的化學(xué) 、 區(qū)域和立體化學(xué)選擇性； （ 4） 合成效率高； （ 5） 溫和的反應(yīng)條件或操作簡便安全； （ 6） 原料易得； （ 7） 盡可能符合綠色合成原則 。 OO C H 3C H 3L i , N H 3 ( l )C 2 H 5 O HA l C l 3OC H 3 O C H 3OOOC O O HOC H 3 OC O O HC H 3 OC H 3 OO HC H 3 O+N H 2 N H 2K O HL i A l H 4A l 2 O 3 H 2 O 雜環(huán)化合物作為潛在官能團 雜環(huán)化合物在藥物合成中有著重要的地位 ， 作為潛在官能團 ， 呋喃 、噻吩 、 吡咯都有應(yīng)用 ， 下面舉例說明雜環(huán)作為潛在官能團在藥物合成中的應(yīng)用 。 例如單環(huán)倍半萜類化合物 的合成 ， 若直接將目標分子 dis為 DielsAlder反應(yīng)的兩個組分 ， 由于親雙烯體分子中存在三個不同的雙鍵 ，在實際的合成過程中 ， 將產(chǎn)生三種環(huán)加成位置異構(gòu)產(chǎn)物： + + + 為了使 DA反應(yīng)在親雙烯體指定的部位發(fā)生 ， 可將親雙烯體中的某一個烯鍵轉(zhuǎn)化為它的潛在官能團 —— 羰基 ， 既可以避免多種位置異構(gòu)體產(chǎn)物的生成 ， 也進一步提高了反應(yīng)的化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性 。 OO逆合成分析： 21B rOd i sOOOOF G Id i s+3分析：在逆合成分析中 ， 若回推至中間體 1時即 dis， 所得的合成等效劑 BrCH2COCH3屬于活潑亞甲基化合物 ， 在堿性催化劑催化下 ， 它不可能成為起始 原料 3合適的烴基化試劑 ， 而會發(fā)生自身縮合生成 。 O HOOF G IO目 標 官 能 團 潛 在 官 能 團K M n O 4展 示 潛在官能團的使用是先使前體分子的其他官能團發(fā)生所需要的反應(yīng)后 ， 再將潛在官能團轉(zhuǎn)變成目標官能團的一種方法 ， 即潛在官能團由兩步反應(yīng)組成 ， 第一步是在分子的其他部位反應(yīng) ， 第二步是將目標官能團從潛在官能團展示出來 。 叔丁酯可由羧酸先變成酰氯 ， 再與叔丁醇作用 ， 或者通過羧酸與異丁烯直接作用而得 。α,β 不飽和酮與原甲酸酯在一定條件下反應(yīng)可將其轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的烯醇醚 ，而飽和酮在此條件下難以反應(yīng) ， 利用這一差異提供了保護 α,β 不飽和酮基的選擇性方法 。 三苯甲基由于空間位阻效應(yīng)對氨基起到很好的保護作用 ， 它對堿是穩(wěn)定的 ， 除以催化氫化的方法除去外 ， 還可在溫和條件下用酸除去 。 S O C l 2N H 2 N H 2 H 2 O1)2)D M F , E t 3 NH C lH 2 N C H C O O HROOO+OONRC H C O O HH 2 N C H C O O M eR 39。 在合成中常用質(zhì)子化 、 轉(zhuǎn)變?yōu)轷；苌锖蜔N基衍生物等方法將氨基保護起來 。 保護基團可通過堿性水解除去 ， 或在鋅 銅的乙酸溶液中除去 。 在含水醇溶液中加熱回流即可除去芐基 。 叔丁醚對堿及催化氫化是穩(wěn)定的 ， 但對酸敏感 ， 其穩(wěn)定性低于甲醚和芐醚 。 例如： 合成： R M g B r H 3 O+C O 2CB rC HM e 3 S i l C lCB rC M g B r CB rC S iM e 3M g , T H FCM g B rC S iM e 31)2)CC O O HC S iM e 3 CC O O HC H2)1) O H H 3 O+ 羥基的保護 羥基是一個活性基團 ， 它能夠分解格氏試劑和其他有機金屬化合物 ，本身易被氧化 ， 叔醇還容易脫水 ， 并可發(fā)生烴基化和?；磻?yīng) 。 保護基 在藥物合成過程中 ， 其原料或中間體往往屬于多官能團化合物 ， 為了實現(xiàn)合成目的 ， 需要在分子中特定的位置或特定的官能團發(fā)生指定的反應(yīng) ，若該部位反應(yīng)活性高于分子中其他部位 ， 則可以利用化學(xué)或區(qū)域選擇性反應(yīng)達到預(yù)期合成目的 ， 若該部位反應(yīng)活性低于分子中其他部位或指定的反應(yīng)試劑會對其他部位的官能團產(chǎn)生破壞作用時 ， 需要利用保護基將分子中其他部位的高活性官能團保護起來 。 例 4： 原小檗堿類生物堿的合成 合成： H 2 / P dC l 29 0 %。 例 1： 鄰硝基苯胺的合成 分析： 氨基是強活化苯環(huán)的鄰對位定位基 ， 要想獲得鄰位取代的硝基苯胺須考慮將對位封閉 ， 當鄰位硝化以后再除去對位的阻斷基 。 例： 對溴苯胺的合成 。 分析： 要想在苯環(huán)上直接溴代是不能獲得目標分子的 ， 因為當一個溴原子取代后 ， 第二個溴原子不能進入它的間位；而且溴原子是鈍化苯環(huán)的取代基 ，當?shù)谝粋€溴取代后 ， 第二 、 三個溴的取代就變得較難 。 具有順反異構(gòu)的烯烴反應(yīng)物在上述立體選擇性加成反應(yīng)呈現(xiàn)其立體專一性 ， 一般說來 ， 在順式立體選擇性加成反應(yīng) 中 ， 它們呈現(xiàn) “ 順赤反蘇 ”的