核酸與核苷類藥物概述及合成工藝(存儲(chǔ)版)
【正文】 參與磷脂的合成反應(yīng) ， 故合用 ATP可提高本品療效；用于腦外傷 ， 腦出血患者可合用止血?jiǎng)┖头浪[藥；用于震顫麻痹可合用 L多巴；用于精神病可合用鎮(zhèn)靜藥 。 ? 粘性紅酵母發(fā)酵法 國(guó)外發(fā)現(xiàn)一株粘性 紅酵母可高產(chǎn)胞二磷膽堿 。 此后在磷酸液沖液中溶解 ， 等摩爾 Poly I與 Poly C混合 ， 生成產(chǎn)品 。 ② 氧橋化 ： 氧橋化后總 OD光譜高峰位置移至 264nm（ pH2） ③ 氨解 ： 使氧橋斷裂 3‘， 5’乙?；撀? 。 生產(chǎn)工藝 酶合成法 使用 產(chǎn)氣腸桿菌 ， 以 （ 尿苷 ） 肌苷和 TCA為底物可以用酶法簡(jiǎn)易地合成三氮唑核苷 。 目前認(rèn)為 ， 阿糖腺苷是治療單純皰疹腦炎最好的抗病毒藥物 。 已見(jiàn)報(bào)道的胸苷合成方法還有兩條途徑： ① 從 2′ 脫氧胞苷或 2′ 脫氧鳥(niǎo)苷或 2＇ 脫氧腺苷與 胸腺嘧啶 反應(yīng) ， 經(jīng)大腸桿菌產(chǎn)生的 磷酸化酶 催化生成 胸苷 。 RNA化學(xué)水解法制備核苷 ： 發(fā)酵法生產(chǎn)核苷 產(chǎn)率高、周期短、控制容易、產(chǎn)量大。 混合培養(yǎng)法發(fā)酵生產(chǎn)鳥(niǎo)苷酸（ GMP） : 直接發(fā)酵法生產(chǎn) GMP必需滿足以下條件 （ 1）解除 GMP的反饋抑制（與 GMP積累相勃） 。 雙酶法生產(chǎn) （ I十 G） 工藝 。 用 6mol／ L HCl調(diào)至 pH7， 攪拌 15分鐘 ，離心得清液 255m1。 然后 除去菌體 ， 將 pH調(diào)至 RNA的 等電點(diǎn) （ ） ， 使 RNA沉淀 出來(lái) 。 一些最常見(jiàn)的菌體含有豐富的核酸資源 ， 如酵母 、 白地霉 、 多種抗菌素的菌絲體 —— 青霉素 ， 制霉菌素等菌體 。核酸與核苷類藥物概述及其合成工藝 第一節(jié)：概述 第二節(jié)：一些藥物的制備工藝 及原理 第三節(jié)：核酸與核苷類藥物制備舉例 第一節(jié) 概述 一、核酸與核苷類藥物 ? 核酸與核苷類藥物是指具有藥用價(jià)值的核酸、核苷酸、核苷或者堿基 ? 天然的、類似物、衍生物及其聚合物 ? 作用： ?影響生物的蛋白質(zhì)合成和脂肪、糖類的代謝 ?恢復(fù)正常代謝或干擾某些異常代謝 用途：放射病、血小板減少癥、白細(xì)胞減少癥、急慢性肝炎、心血管疾病和肌肉萎縮、腫瘤、病毒病 ? 核酸類物質(zhì)藥物一般可分為兩大類： ? 一類具天然結(jié)構(gòu)的核酸類物質(zhì)， ? 另一類是自然結(jié)構(gòu)堿基、核苷、核苷酸的結(jié)構(gòu)類似物或聚合物。 第二節(jié) 一些藥物的制備工藝及原理 一 、 RNA的提取與制備 ? 工業(yè)用 RNA的提取 （ 1） RNA及其工業(yè)來(lái)源： 從微生物中提取 RNA是工業(yè)上最實(shí)際和有效的方法 。 需用酸中和 PH7。 取 100g壓榨啤酒酵母 （ 含水份 70%） ， 加入 230ml含 NaOH 3g的水 ， 20℃ 以下緩慢攪拌 30分鐘 。 酶解法生產(chǎn) 5‘— 單核苷酸工藝流程 ?雙酶法生產(chǎn)肌苷酸和鳥(niǎo)苷酸 （ I＋ G） 呈味核苷酸 的主要品種是 肌苷酸鈉和鳥(niǎo)苷酸鈉 ，商品名簡(jiǎn)稱為 （ I＋ G） ， 用 核酸酶 Pl降解 RNA可獲得GMP和 AMP， 其中 AMP經(jīng) 脫氨 生成 IMP。 產(chǎn)氨短桿菌嘌呤核苷酸生物合成途徑、代謝調(diào)控和肌苷酸發(fā)酵機(jī)制 : 積累 IMP的主要前提： （ 1）阻斷 SAMP合成酶 : 即選育缺該酶的菌株（嘌呤缺陷型），發(fā)酵前期提供適量腺嘌呤，以滿足菌體生長(zhǎng)； （ 2）保持 PRA 合成暢通，即后期沒(méi)有多余腺嘌呤阻遏該步反應(yīng)； （ 3）要使 IMP滲出胞外，選育對(duì) Mn+不敏感菌株； （ 4）生成的 IMP不被降解，恰好原菌株該酶活力低。 （ 1） 以核苷及其結(jié)構(gòu)類似物 、 衍生物為主藥物多達(dá)幾十種； （ 2） 核苷類藥物在抗病毒 、 抗腫瘤 、 增強(qiáng)免疫方面占重要地位； （ 3） 核苷的發(fā)酵水平大大高于核苷酸 ， 所以常做后者的前體物質(zhì) 。 生產(chǎn)工藝 此合成路線的起始 原料是胸苷 ， 目前主要是從 DNA水解法 制備 ， 由于原料來(lái)源少 ， 合成路線較復(fù)雜 ， 成本很高 。 ?以 5`AMP為原料的化學(xué)合成 作用與用途 阿糖腺苷 是近年來(lái)引人注目的 廣譜 DNA病毒抑制劑 ， 對(duì)單純 皰疹 Ⅰ 、 Ⅱ 型 ， 帶狀皰疹 ， 巨細(xì) ， 牛痘等 DNA病毒 ， 在體內(nèi)外都有明顯抑制作用 。 它的另一特點(diǎn)是對(duì)病毒作用點(diǎn)多 ， 不易使病毒產(chǎn)生抗藥性 。 在不同的反應(yīng)時(shí)間內(nèi) ， 均勻取出 2mL凝膠溶液 ， 離心分離 ， 取上清液 5至10μl ， ， 檢查水解程度 。 用鹽酸調(diào) ～ ， 使PolyI（ 或 Poly C） 沉淀 ， 立即離心 。 上述反應(yīng)體系于 28℃ 保溫 20小時(shí) ， 胞二磷膽堿對(duì)胞苷酸的收率為 80％ 。 臨床用于減輕嚴(yán)重腦外傷和腦手術(shù)伴隨的意識(shí)障礙 ，治療帕金森氏癥 ， 抑郁癥等精神疾患 。 提取工藝 ： 反應(yīng)液離心除去菌體 ， 用 ／ L KOH調(diào) ，上 dowex 1 2（ 酸型 ） 樹(shù)脂 ， 水洗后用 甲酸梯度洗脫 ， 在／ L甲酸洗脫液中收集產(chǎn)品 ， 含胞二磷膽堿溶液上活性炭柱 ， 丙酮 氨水溶液洗脫 ， 減壓濃縮 ， 乙醇中結(jié)晶 。 臨床已試用于腫瘤 、 血液病 、 病毒性肝炎及痘類毒性感染等多種疾患 。 本品可 溶于 ％ 氯化鈉 溶液 。
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