蛋白質的折疊ppt課件(編輯修改稿)
2025-02-03 19:15 本頁面
【文章內容簡介】 疊方式相比 , 多肽鏈速度較快 , 另一方面 , 外界生理生化環(huán)境的微小變化或突變等因素可能會給單一折疊途徑造成較大的影響，而對具有多條途徑的折疊方式而言 , 這些變化可能給某條折疊途徑帶來影響 , 但不會影響另外的折疊途徑 , 因而不會從總體上干擾多肽鏈的折疊 , 除非這些因素造成的變化太大以致于從根本上影響多肽鏈的折疊。 分子伴侶 1978 年 , Laskey 在進行組蛋白和 DNA 在體外生理離子強度實驗時發(fā)現(xiàn) , 必須要有一種細胞核內的酸性蛋白 核質素 (nucleoplasmin) 存在時 , 二者才能組裝成核小體 , 否則就發(fā)生沉淀。據此Laskey 稱它為“分子伴侶”。分子伴侶是指能夠結合和穩(wěn)定另外一種蛋白質的不穩(wěn)定構象 , 并能通過有控制的結合和釋放 , 促進新生多肽鏈的折疊、多聚體的裝配或降解及細胞器蛋白的跨膜運輸?shù)囊活惖鞍踪|。分子伴侶是從功能上定義的 ,凡具有這種功能的蛋白質都是分子伴侶 ,它們的結構可以完全不同。這一概念目前已延伸到許多蛋白質 , 現(xiàn)已鑒定出來的分子伴侶主要屬于三類高度保守的蛋白質家族： stress 90 family、stress 70 family、 stress 60 family。其中stress 60 family存在于真核生物的線粒體、葉綠體中。 意義和前景 蛋白質折疊機制的闡明將揭示生命體內的第二套遺傳密碼 ，這是它的理論意義。蛋白質折疊的研究，比較狹義的定義就是研究蛋白質特定三維空間結構形成的規(guī)律、穩(wěn)定性和與其生物活性的關系。在概念上有熱力學的問題和動力學的問題；蛋白質在體外折疊和在細胞內折疊的問題；有理論研究和實驗研究的問題。這里最根本的科學問題就是多肽鏈的一級結構到底如何決定它的空間結構？既然前者決定后者，一級結構和空間結構之間肯定存在某種確定的關系，這是否也像核苷酸通過“三聯(lián)密碼”決定氨基酸順序那樣有一套密碼呢？有人把這種設想的一級結構決定空間結構的密碼叫作“第二遺傳密碼”。 如果說“ 三聯(lián)密碼 ”已被破譯而實際上已成為明碼，那么破譯“第二遺傳密碼”正是“蛋白質結構預測”從理論上最直接地去解決蛋白質的折疊問題，這是蛋白質研究最后幾個尚未揭示的奧秘之一。“蛋白質結構預測”屬于理論方面的熱力學問題。就是根據測得的蛋白質的一級序列預測由Anfinsen原理決定的特定的空間結構。蛋白質氨基酸序列，特別是編碼蛋白質的核苷酸序列的測定現(xiàn)在幾乎已經成為常規(guī)技術，從互補 DNA（ cDNA）序列可以根據“三聯(lián)密碼”推定氨基酸序列，這些在上一世紀獲得重大突破的分子生物學技術，大大加速了蛋白質一級結構的測定。目前蛋白質數(shù)據庫中已經存有大約 20萬個蛋白的一級結構，但是測定了空間結構的蛋白大約只有 ，這中間有許多是很相似的同源蛋白，而真正不同的蛋白只有 1000多個。隨著人類基因組計劃的勝利完成，解讀了人類 DNA的全序列，蛋白質一級結構的數(shù)據增長必定會出現(xiàn)爆炸的態(tài)勢，而空間結構測定的速度遠遠滯后，因此二者之間還會形成更大的距離，這就更需要進行蛋白質結構的預測。 同時，它還存在重要的潛在應用前景，例如以下幾個方面： ? 利用 DNA重組技術 可以將外源基因導入宿主細胞。但重組基因的表達產物往往形成無活性的、不溶解的 包涵體 。折疊機制的闡明對包涵體的 復 性會有重要幫助。 DNA重組和多肽合成技術的發(fā)展使我們能夠按照自己的意愿設計較長的多肽鏈。但由于我們無法了解這一多肽將折疊為何種構象，從而無法按照自己意愿設計我們需要的、具有特定功能的蛋白質。 許多疾病，如 阿茲海默癥 (Alzheimer39。s)， 瘋牛病 (Mad Cow, BSE)，可傳播性海綿狀腦病 (CJD)，肌萎縮性脊髓側索硬化癥 (ALS)，還有帕金森氏癥 (Parkinson39。s)等正是由于一些細胞內的重要蛋白發(fā)生突變，導致蛋白質聚沉或錯誤折疊而造成的。因此，深入了解蛋白質折疊與錯誤折疊的關系對于這些疾病的致病機制的闡明以及治療方法的尋找將大有幫助。 基因組序列的發(fā)展使我們得到了大量的蛋白質序列，結構信息的獲得對于揭示它們的生物學功能是十分重要的。依靠現(xiàn)有手段（ Xray晶體衍射、 NMR及 電鏡 ）測定蛋白質的結構需要較長的時間，因此結構解析的步伐已落后于發(fā)現(xiàn)新蛋白的步伐。而結構預測的方法雖然速度較快，但可靠性并不高，只有當我們對于維持蛋白質結構，驅動蛋白質折疊的理化因素更為了解，這一方法才可能有根本的改進。另外，我們對于蛋白質相互作用、配體與蛋白質的作用等結構與功能關系的研究也有賴于蛋白質折疊機制的闡明。 蛋白質折疊與“折疊病” 蛋白質折疊與“折疊病” 人們對由于基因突變造成蛋白質分子中僅僅一個氨基酸殘基的變化就引起疾病的情況已有所了解，即所謂“分子病”，如地中海鐮刀狀紅血球貧血癥就是因為血紅蛋白分子中第六位的谷氨酸突變成了纈氨酸?，F(xiàn)在則發(fā)現(xiàn)蛋白質分子的氨基酸序列沒有改變，只是其結構或者說構象有所改變也能引起疾病，那就是所謂“構象病”，或稱“折疊病”。 大家都知道的瘋牛病，它是由一種稱為 Prion的蛋白質的感染引起的，這種蛋白質也可以感染人而引起神經系統(tǒng)疾病。在正常機體中， Prion是正常神經活動所需要的蛋白質，而致
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