中藥、天然藥物注冊技術(shù)要求藥學(xué)部分(編輯修改稿)
2025-01-30 01:13 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 經(jīng)審查，本品不符合藥品注冊的有關(guān)要求，不批準(zhǔn)本品的改劑型注冊申請。理由如下： 本品由 XX劑改為 XX劑，但未提供充分依據(jù)說明改劑型的科學(xué)合理性，未提供本品與原劑型的對比研究資料，無法說明本品改劑型后提高了藥品質(zhì)量和安全性及具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 劑型 的 選擇 中藥注射劑 ? 選擇注射劑的合理性 ? 優(yōu)于其他非注射給藥途徑，有效性或安全性方面有明顯優(yōu)勢。 ? 非臨床有效性試驗，除采用功能主治（適應(yīng)癥）相似的已上市藥物進(jìn)行陽性對照外，應(yīng)增加口服或其他非注射給藥途徑進(jìn)行對照，注意受試物制備工藝的合理性及給藥劑量的設(shè)計。 劑型 的 選擇 中藥注射劑 ? 作為新藥的必要性 ? 與已上市的相同給藥途徑、同類功能主治（適應(yīng)癥）的注射劑比較，在有效性或安全性等方面應(yīng)具有一定優(yōu)勢或特色。 ? 復(fù)方注射劑處方中如包含已上市注射劑的處方，且功能主治（適應(yīng)癥）基本一致，應(yīng)進(jìn)行非臨床及臨床對比研究，以說明新注射劑在安全性或有效性方面的優(yōu)勢。 劑型 的 選擇 中藥注射劑 ? 處方的合理性 ? 處方（配伍及配比）及臨床使用方法的確定，需要有相關(guān)的藥效學(xué)及毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等研究結(jié)果的支持。 ? 有效成份制成的復(fù)方注射劑及多成份制成的注射劑需進(jìn)行組方合理性的相關(guān)研究。來自同一藥材的同一工藝制備得到的多成份注射劑除外。 工藝路線的設(shè)計 ? 以安全有效為前提 ? 考慮藥材性質(zhì)、劑型特點、臨床用藥要求 ? 大生產(chǎn)的可行性、環(huán)境保護要求 ? 工藝的科學(xué)性、先進(jìn)性 工藝研究的評價方法 中藥、天然藥物提取純化工藝研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ? 工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準(zhǔn)確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法，對多因素、多水平同時進(jìn)行考察。 ? 工藝研究過程中，對試驗結(jié)果作出合理判斷的評價指標(biāo)應(yīng)該是科學(xué)、客觀、可量化的。在具體評價指標(biāo)的選擇上，應(yīng)結(jié)合中藥、天然藥物的特點，從化學(xué)成分、生物學(xué)指標(biāo)以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。 提取工藝研究 ? 常用的提取方法 ? 方法選擇的依據(jù) ? 技術(shù)條件的確定 ? 實 驗設(shè)計 方法 提取工藝研究 ? 提取揮發(fā)油 ：考察藥材粒度、浸泡時間、提取時間等 ? 乙醇回流提?。嚎疾焖幉牧６?、乙醇濃度、乙醇用量、提取次數(shù)、提取時間等。 ? 水煎煮：考察藥材粒度、浸泡時間、加水量、提取時間、提取次數(shù)等 ? 滲漉：考察藥材粒度、浸泡時間、滲漉速度、滲漉液收集量等。 提取工藝研究 指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率 中國藥典 2022年版一部 ? 黃芩 黃芩苷含量 藥材不少于 % 飲片（沸水煮 10分鐘，悶透、切薄片、干燥） 不少于 % ? 朱砂根 巖白菜素含量 藥材不少于 % 飲片（潤透、切段） 不少于 % ? 赤芍 芍藥苷含量 藥材不少于 % 飲片（洗凈、潤透、切厚片、干燥）不少于 % ? 淫羊藿 淫羊藿苷含量 藥材不少于 %， 飲片（稍潤、切絲、干燥） 不少于 ? 陳皮 橙皮苷含量 藥材不少于 % 飲片（潤透、切絲、干燥）不少于 % 分離與純化工藝研究 ? 常用的分離方法 ? 常用的純化方法 ? 方法選擇的依據(jù) ? 技術(shù)條件的確定 濃縮與干燥工藝研究 ? 常用的濃縮方法 ? 常用的干燥方法 ? 方法選擇的依據(jù) ? 技術(shù)條件的確定 制劑成型性研究 ? 制劑處方設(shè)計 ? 制劑處方量應(yīng)以 1000個制劑單位計 ? 輔料品種及用量的確定 ? 制劑分劑量與使用量的確定 制劑成型性研究 ? 輔料選擇原則 ? 滿足制劑成型、藥物穩(wěn)定的要求 ? 不與藥物發(fā)生不良相互作用 ? 避免影響藥品的檢測 ? 最低用量原則 制劑成型性研究 ? 輔料的質(zhì)量 ? 應(yīng)具有法定標(biāo)準(zhǔn) ? 選擇適宜的供貨來源，加強檢驗 ? 進(jìn)口輔料應(yīng)提供進(jìn)口藥品注冊證 中試研究 ? 目的 ? 規(guī)模 ? 制劑處方量的 10倍以上 ? 某些制劑應(yīng)適當(dāng)擴大中試規(guī)模 ? 某些制劑可適當(dāng)縮小中試規(guī)模 中試研究 ? 批次 ? 一般需經(jīng)過多次試驗 ? 提供至少一批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù) ? 需提供的數(shù)據(jù) ? 批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率 ? 所用藥材及中試樣品含量測定數(shù)據(jù)，計算轉(zhuǎn)移率 工藝驗證 ? 工藝驗證是對工藝研究及放大生產(chǎn)的進(jìn)一步考察。 ? 特別關(guān)注 生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和因素，建立生產(chǎn)過程的控制指標(biāo)，確定工藝參數(shù)。 ? 確保所用工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品合格。 試生產(chǎn)規(guī)模 人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ ICH） ? 一種能代表和模擬正常生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)原料藥和制劑的規(guī)模。 ? 對于口服固體劑型，通常以正常生產(chǎn)規(guī)模的 1/10或 100000片作為最小試驗規(guī)模，應(yīng)選擇以上兩種情況中規(guī)模較大者。 滅菌工藝驗證 ? 目前要求企業(yè)采用熱電偶監(jiān)控每一批產(chǎn)品的終端滅菌過程有一定的難度，但在終端滅菌過程中增加生物指示劑，以此指示每一批產(chǎn)品在終端滅菌過程中是否達(dá)到了預(yù)定的要求，是方便、可行的方法。（中檢所 關(guān)于刺五加注射液無菌檢驗結(jié)果的函） ? 注射劑無菌控制一定要嚴(yán)格要求，既要嚴(yán)格終端滅菌工藝驗證的要求，又要重視生產(chǎn)過程中的無菌保證。 《 中藥注冊管理補充規(guī)定 》 第二十條 ? 臨床試驗期間，根據(jù)研究情況可以調(diào)整 制劑工藝和 規(guī)格 ，若調(diào)整后對有效性、安全性可能有影響的，應(yīng)以補充申請的形式申報，并提供相關(guān)的研究資料。
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