【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 表信號(hào)標(biāo)記的方法結(jié)合體位定位裝置，開(kāi)展成像空間定位配準(zhǔn)；結(jié)合時(shí)空配準(zhǔn)及軟件配準(zhǔn)對(duì)多模態(tài)腫瘤分子影像信息開(kāi)展圖像融合、圖像解析以及海量分子影像數(shù)據(jù)的綜合分析研究，建立腫瘤早期診斷、轉(zhuǎn)移預(yù)警的分子影像方法。 主要技術(shù)路線：采用多模態(tài)分子影像方法對(duì)多幅圖像間互補(bǔ)信息的處理提高圖像的清晰度。將高分辨 MR 圖像與高靈敏的光學(xué)成像或高敏感 PET 圖像方法相結(jié)合。采用像素級(jí)圖像融合技術(shù)的基本原理和方法，對(duì)多模態(tài)分子影像獲得的圖像進(jìn)行圖像去噪、圖像配準(zhǔn)、圖像融合。得到初步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為后期結(jié)果分析提供依據(jù)。圖像去噪主要用中值濾 波方法實(shí)現(xiàn)；圖像配準(zhǔn)采用基于特征點(diǎn)提取的圖像配準(zhǔn)方法；圖像融合技術(shù)通過(guò)對(duì)空間域和變換域的融合算法進(jìn)行研究和分析 。 基于小波變換的圖像融合算法 , 通過(guò)小波逆變換得到融合圖像。 通過(guò)多模態(tài)影像融合后的圖像高信息量彌補(bǔ)單模態(tài)方法信息量低的不足，從而 實(shí)現(xiàn)腫瘤的極早期診斷（ 13 mm腫瘤）及早期微轉(zhuǎn)移預(yù)警，提高腫瘤早期診斷的準(zhǔn)確性及靈敏度。 相關(guān)研究?jī)?nèi)容創(chuàng)新點(diǎn)： 1． 磁共振探針量效分析的技術(shù)途徑具有創(chuàng)新性； 2． 結(jié)合動(dòng)物體表信號(hào)標(biāo)記及動(dòng)物體位定位裝置開(kāi)展多模態(tài)圖像的獲取、融合及分析的技術(shù)途徑具有創(chuàng)新性。 （三）取得重大突 破的可行性分析 盡管腫瘤分子影像目前已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)得到了高度關(guān)注，并展示出廣闊的應(yīng)用前景，然而國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究尚處在起步階段。本項(xiàng)目以腫瘤的早期診斷、腫瘤相關(guān)微環(huán)境的高靈敏度探測(cè)、腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及腫瘤上皮細(xì)胞間質(zhì)化過(guò)程的動(dòng)態(tài)可視化為研究目標(biāo)，以結(jié)直腸癌為研究對(duì)象，一方面發(fā)展微小腫瘤的早期診斷方法；另一方面開(kāi)展與腫瘤轉(zhuǎn)移診斷、腫瘤早期轉(zhuǎn)移預(yù)警以及靶向治療療效預(yù)測(cè)相關(guān)的前瞻性研究，研究工作具有取得重大突破的可行性，原因如下： 1．研究目標(biāo)明確，前期工作基礎(chǔ)扎實(shí) 在腫瘤分子影像探針及微小腫瘤早期診斷方面，本項(xiàng) 目組成員已經(jīng)開(kāi)展了大量的前期工作，包括：高質(zhì)量生物相容性磁性納米晶體的制備、腫瘤納米分子影像探針的構(gòu)建及活體腫瘤檢測(cè)等。同時(shí)，在多模態(tài)分子影像探針的構(gòu)建及多模態(tài)影像信息處理方面也積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，不僅發(fā)表了大批高水平的科研論文，而且獲得了系列相關(guān)專利。借助本項(xiàng)目組擁有的先進(jìn)且全面的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物影像設(shè)備條件，建立結(jié)直腸微小腫瘤早期診斷的分子影像方法，取得突破具有可行性。 在探測(cè)腫瘤微環(huán)境中特征蛋白酶、金屬離子及 pH 值異常變化的智能化分子影像探針?lè)矫妫嚓P(guān)研究?jī)?nèi)容不僅結(jié)合了項(xiàng)目組成員的前期工作基礎(chǔ)，也包含了項(xiàng)目組成 員經(jīng)多輪討論形成的原創(chuàng)性學(xué)術(shù)思想。研究?jī)?nèi)容既充分體現(xiàn)了前瞻性，也具有實(shí)現(xiàn)突破的可能性。具體研究工作基礎(chǔ)包括：在金屬離子及 pH探針?lè)矫娌粌H有多年的研究工作積累，而且在斑馬魚(yú)及小鼠上開(kāi)展過(guò)前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)取得了高水平的科研成果；項(xiàng)目組成員在激活型的 Cu 離子探針及比例計(jì)量型的 Zn離子探針?lè)矫嬉延泻芎玫那捌诠ぷ骰A(chǔ)，在 pH探針?lè)矫嬉踩〉昧酥匾黄啤? 在腫瘤及小 G蛋白相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面，項(xiàng)目成員曾在國(guó)際上研究 Rho家族分子著名的實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)地研究了 Rho家族分子的調(diào)控機(jī)制，在 Rho家族分子激活因子 Dbl分子的研究中 提出了 Protodbl的分子內(nèi)自我抑制學(xué)說(shuō)，研究成果分別發(fā)表在國(guó)際分子細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域著名雜志 Mol. Cell Biol.、 Mol. Biol. Cell、J. Biol. 。同時(shí)，在 Rho家族蛋白與腫瘤關(guān)系的研究及 Rho家族蛋白小分子靶向藥物的研發(fā)等方面也取得了重要進(jìn)展，并發(fā)表了大量相關(guān)學(xué)術(shù)論文。在小 G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可視化研究?jī)?nèi)容中所涉及的核酸研究方面，項(xiàng)目組多名成員有相關(guān)前期工作基礎(chǔ)，并在核酸甲基化、多態(tài)性及高靈敏度檢測(cè)方面取得了國(guó)際領(lǐng)先的研究成果；在腫瘤細(xì)胞特異性核酸適配體的篩選、結(jié)構(gòu) 改造、以及核酸適配體用于腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、靶向治療方面有系統(tǒng)的研究工作，發(fā)表了系列高水平研究論文。 基于上述前期工作基礎(chǔ)，開(kāi)展小 G蛋白相關(guān)結(jié)直腸癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的可視化研究，取得突破具有可行性。 在腫瘤的上皮細(xì)胞間質(zhì)化（ EMT）方面，項(xiàng)目組成員已經(jīng)在模型建立這一難題上取得重大突破，成功地建立了體外、體內(nèi) EMT模型，并構(gòu)建了 Snail調(diào)控報(bào)告基因質(zhì)粒，為本項(xiàng)目相關(guān)內(nèi)容的實(shí)施奠定了扎實(shí)的前期工作基礎(chǔ)， 開(kāi)展相關(guān)過(guò)程的可視化研究具有取得突破的可行性。 2．高水平的研究隊(duì)伍及合理的學(xué)科布局 本項(xiàng)目作為高度學(xué)科交叉的研究，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)由無(wú)機(jī)化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)、物理化學(xué)、光化學(xué)、生物化學(xué)、腫瘤學(xué)、影像學(xué)、藥學(xué)等領(lǐng)域的專家組成，項(xiàng)目參加人員的學(xué)科布局合理，也是本項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容得以實(shí)施并取得重大突破的關(guān)鍵。同時(shí)，項(xiàng)目研究隊(duì)伍由活躍在第一線的優(yōu)秀中青年科學(xué)家為主，包括 5名杰出青年基金獲得者， 1名 總后 “科技新星 ”稱號(hào) 獲得者， 1名教育部長(zhǎng)江特聘教授及 3名中科院百人計(jì)劃入選者。 3．實(shí)驗(yàn)條件一流 本項(xiàng)目依托于 1 個(gè)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室、 4 個(gè)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及多個(gè)部門(mén)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，項(xiàng)目參加單位華西醫(yī)院分子影像中心擁有開(kāi)展本項(xiàng)目 必要的多種動(dòng)物影像設(shè)備，這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)為本項(xiàng)目取得突破提供了重要保障。 （四）課題設(shè)置 課題 1： 高靈敏度多模態(tài)腫瘤 納米 分子 影像 探針 承擔(dān)單位：中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所 南京大學(xué) 吉林大學(xué) 課題負(fù)責(zé)人：高明遠(yuǎn) 主要學(xué)術(shù)骨干： 楊 文勝、 朱進(jìn)、 陸輕銥、楊春暉 經(jīng)費(fèi) 比例 ： 27% 主要研究?jī)?nèi)容： 1．高質(zhì)量磁性納米晶體的制備及表面生物相容性修飾結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。 相關(guān)內(nèi)容包括：磁性納米晶體的 粒度 及其分布控制； PEG分子量、 PEG與烷基小分子對(duì) Fe3O4納米晶體 表面的共修飾 對(duì)磁性 Fe3O4納米晶體粒度分布、納米顆粒與蛋白的相互作 用規(guī)律以及血液半衰期的影響。 2．多模態(tài)分子靶向探針的構(gòu)建。相關(guān)研究?jī)?nèi)容包括： 57Co 摻雜型 Fe3O4納米晶體的制備與粒度分布控制；腫瘤分子影像探針及多模態(tài)探針的腫瘤親合性及體內(nèi)分布行為；雙模及多模探針在腫瘤分子影像早期診斷中的應(yīng)用方法。 研究目標(biāo)：制備長(zhǎng)血液循環(huán) 時(shí)間 的磁性納米晶體，構(gòu)建高靈敏度多模態(tài)腫瘤納米分子影像探針，實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌微小腫瘤的早期診斷。 課題 2： 腫瘤微環(huán)境智能化納米 分子 探針 承擔(dān)單位：南京大學(xué) 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所 課題負(fù)責(zé)人： 張艷 主要學(xué)術(shù)骨干：郭子建 、 馬會(huì)民、江華、 何衛(wèi)江 經(jīng)費(fèi)比例： 25% 主要研究 內(nèi)容 ： 1．高靈敏度及可定量的銅、鋅等離子及 pH探針的構(gòu)建。相關(guān)內(nèi)容包括：激活型及比例計(jì)量型熒光探針的設(shè)計(jì)合成；探針功能化耦聯(lián)的活性結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)；探針的細(xì)胞毒性及細(xì)胞透膜性研究。 2．金屬離子及 pH探針的納米化結(jié)構(gòu)及生物靶向結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。相關(guān)內(nèi)容包括：探針及靶向分子與納米顆粒載體的化學(xué)耦聯(lián)；功能化納米探針的穩(wěn)定性、生物相容性及檢測(cè)應(yīng)用。 3．腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)警智能化納米探針的構(gòu)建。 相關(guān)內(nèi)容包括： 腫瘤微環(huán)境中與轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白 酶底物的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)；染料在納米顆粒上的負(fù)載及熒光淬滅行為研究；智能化探針在 腫瘤轉(zhuǎn)移預(yù)警 中的應(yīng)用 。 研究目標(biāo)：結(jié)合分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及納米結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)構(gòu)建探測(cè)腫瘤微環(huán)境中的蛋白酶、銅、鋅等離子及 pH 值異常變化的智能化納米分子影像探針，發(fā)展結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移診斷的分子影像方法，同時(shí)以安全無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)手段揭示腫瘤微環(huán)境中銅鋅離子及 pH值異常變化與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。 課題 3： 腫瘤惡性生物學(xué)行為重要分子事件的動(dòng)態(tài)可視化 承擔(dān)單位：中山大學(xué) 中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所 長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所 課題負(fù)責(zé)人：杜軍 主要學(xué)術(shù)骨干：上官棣華、 唐紀(jì)琳、孫旭平、劉禮兵 經(jīng)費(fèi)比例： 24% 主要研究?jī)?nèi)容： 1．與結(jié)直腸癌診療密切相關(guān)的 EGFR/VEGFR－小 G蛋白信號(hào)通路可視化研究。利用熒光素酶融合再生原理，構(gòu)建小 G蛋白與熒光素酶片段融合蛋白基因；建立以磁性納米晶為基因載體的細(xì)胞轉(zhuǎn)染方法；篩選優(yōu)化可特異性識(shí)別小 G蛋白的核酸適配體分子探針；實(shí)現(xiàn)小 G蛋白表達(dá)及活性的可視化。 2．結(jié)直腸癌細(xì)胞 EMT關(guān)鍵分子的可視化研究。設(shè)計(jì)構(gòu)建轉(zhuǎn)錄因子 Snai