【文章內容簡介】 或子系統(tǒng)）錯誤，但是它也能通過識別因果鏈將多個導致失敗的原因結合起來。這個結果可以通過失敗模式的樹狀圖形式來表示，在樹狀圖的每一級，失敗模式的結合方 式通過邏輯符合（ AND OR 等）來描述。 FTA 依賴于專家們對工藝的理解。 潛在應用領域：這種方法可被用于建立一個途徑以找到錯誤的根源，在對投訴或者偏差進行調查時，可以利用 FTA 充分了解造成錯誤的根本原因，確保針對性的改進方法能根本性地解決一個問題，而不引起其它問題。過失樹狀分析是一個評價多種因素如何影響一個既定結果的好方法。 FTA的分析結果即包括了對錯誤模式的一種形象化描述，又包括了對每一個錯誤模式發(fā)生可能性的量化評估。 附錄三： 危害分析和關鍵控制點（ HACCP） HACCP 是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預防 性的用于確保產(chǎn)品質量、可靠性和安全性的方法。它是一個結構化的方法，應用了技術和科學的原理來分析、評估、預防和控制風險或與設計、開發(fā)、生產(chǎn)和產(chǎn)品使用有關的危害的風 險 效應。 HACCP 由下述七步組成： 1) 進行危害源分析并為過程的每一步確定預防性措施； 2) 確定關鍵控制點； 3) 設立關鍵控制限度； 4) 建立關鍵控制點的監(jiān)控體系； 5) 建立相應的整改措施，以便當監(jiān)控體系發(fā)現(xiàn)關鍵控制點超出受控狀態(tài)時采取必要的行動； 6) 建立體系，證實 HACCP 系統(tǒng)有效運行（程序化）； 7) 建立文件保存系統(tǒng)。 潛在應用領域： HACCP 可以用來確定和管理與物理、 化學和生物學危害源（包括微生物污染 ）有關的風險。當對產(chǎn)品和工藝的理解足夠深刻、足以支持風險控制點的設定時， HACCP 是最有效的。 HACCP 分析的結果是一種風險管理工具，有助于監(jiān)控生產(chǎn)過程中的關鍵點。 附錄四 進行質量風險管理的潛在機會 1) 全面質量管理中的質量風險管理 a. 文件記錄 回顧現(xiàn)有的管理要求的詮釋和應用。 確定是否需要 SOP 和 /或擴展 SOP 內容，指南等的內容。 程序文件 編碼： QA047 頁碼： 第 10共 22頁 質量風險 管理程序 版本號： 00 執(zhí)行日期： 年 月 日 b. 培訓及教育 根據(jù)員工的教育背景、工作經(jīng)歷和工作習慣，以及以往培訓的定期回顧（如：有效性），以確定初始培訓或繼續(xù)培訓的需求。 確定員工能可靠地實 施某一操作，并不會對產(chǎn)品質量產(chǎn)生負面影響所需要的教育背景，工作經(jīng)歷，資格和身體條件。 c. 質量缺陷 提供依據(jù)，以確定、評價、溝通可疑的質量缺陷、投訴、趨勢、偏差、調查、 OOS結果等對質量的潛在影響，投訴、趨勢、偏差、調查以及超標數(shù)據(jù)結果等的基礎。 對重大質量缺陷，和藥政部門一起進行風險溝通，并決定采取適當?shù)拇胧?(如召回 )。 d. 審計 /檢查 考慮以下因素，決定內部和外部審計的頻率和范圍 ? 現(xiàn)有的法規(guī)要求； ? 企業(yè)整體的合規(guī)性及其歷史情況； ? 企業(yè)的質量風險管理的結果； ? 企業(yè)的復雜性； ? 生產(chǎn)工藝的復雜性； ? 產(chǎn)品的復雜性和臨床 意義的顯著性； ? 質量缺陷的數(shù)量和嚴重程度 (如：召回 )； ? 以往審計 /檢查的結果； ? 建筑、設施設備、工藝、關鍵人員的重大變動； ? 某一產(chǎn)品生產(chǎn)歷史 (如：頻率、產(chǎn)量、批數(shù) )； ? 官方實驗室的檢測結果。 e. 定期回顧 ? 在產(chǎn)品質量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結果進行選擇、評價和分析 ； ? 分析監(jiān)測數(shù)據(jù) (如用于評價是否需要再論證和取樣變更 )。 f. 變更管理 / 變更控制 ? 根據(jù)藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識與信息進行變更研究，根據(jù)藥政部門的要求進行申報； ? 評價變更對最終產(chǎn)品造成的可能影響； ? 評價廠房設施，設備，物料，生產(chǎn)工藝或進行技術轉移的變更對產(chǎn) 品質量的影響； 程序文件 編碼： QA047 頁碼： 第 11共 22頁 質量風險 管理程序 版本號： 00 執(zhí)行日期： 年 月 日 ? 決定在變更實施之前所應采取的措施，如附加的檢測， (再 )確認， (再 )驗證，與管理者溝通等。 2) 研發(fā)中的質量風險管理 a. 選擇最優(yōu)化的產(chǎn)品設計和工藝設計； b. 全面了解產(chǎn)品性質（如粒度分布，水分，流動性）、工藝選擇和工藝參數(shù)，以便進一步了解產(chǎn)品特性 ； c. 評價原料、溶劑、藥物活性成份 (API)的起始原料， API 本身，輔料及包裝材料的重要性； d. 建立適當?shù)臉藴屎涂刂拼胧? e. 減少質量屬性的波動； f. 減少產(chǎn)品及物料的缺陷； g. 減少生產(chǎn)缺陷； h. 減少人為差錯； i. 評價是否需要進行與擴大生產(chǎn)和技術轉移有關的附加研究（如生物等效性 ，穩(wěn)定性試驗）。 3) 廠房，設備和公用設施的質量風險管理 a. 廠房設施和設備的設計 廠房和設施設計中合理的分區(qū)，如： ? 物流和人流； ? 污染最小化； ? 害蟲控制防治措施； ? 防止混批； ? 開放型或密閉型設備； ? 為設備和容器選擇與產(chǎn)品直接接觸的材料 (如不銹鋼等級，墊圈和潤滑劑的選擇 )；選擇合適的動力 (如，蒸汽，氣體，電源，壓縮空氣，加熱，空氣凈化系統(tǒng) (HVAC)及水等 )； ? 為相關設備選取合適的維護保養(yǎng)措施 (如所建立零部件的庫存的要求 )。 b. 設施衛(wèi)生 ? 防止產(chǎn)品受到包括化學的，微生物的和物理等環(huán)境危害的影響 (如確定合適的著裝和更衣 要求及衛(wèi)生要求 )。 ? 保護環(huán)境 (如人員與產(chǎn)品之間潛在的交叉污染 )使之免于受到所生產(chǎn)產(chǎn)品的危害源的影響。 c. 廠房 /設備 /設施的確認 程序文件 編碼： QA047 頁碼： 第 12共 22頁 質量風險 管理程序 版本號： 00 執(zhí)行日期： 年 月 日 確定廠房，設施，生產(chǎn)設備和 /或實驗室儀器 (包括適當?shù)男史椒?)的確認的廣度和深度。 d. 設備清潔和環(huán)境控制 ? 按照預期用途，分別作出不同措施和決定 (如多品種對單品種，分批生產(chǎn)對連續(xù)生產(chǎn) ) ? 確定可接受的清潔驗證限度 e. 校正和維護保養(yǎng) 建立適當?shù)男Ｕ途S護保養(yǎng)計劃。 f. 計算機系統(tǒng)和計算機控制設備 選擇計算機硬件和軟件的設計方案 (如模塊，結構，容錯性 ) 確定驗證的廣度與深度，如 ? 關鍵性能參數(shù)的確定； ? 要求與設計的選擇； ? 代碼審核； ? 檢測范圍和測試方法； ? 電子記錄和簽名的可靠性。 4) 物料管理中的質量風險管理 a. 供應商和合同生產(chǎn)商的評估 對供應商和合同生產(chǎn)商進行全面的評估 (如審計，供應商質量協(xié)議 ) b. 起始物料 評估起始物料的波動而引起的差異和可能的質量風險 (如放置時間，合成路線 )。 c. 物料使用 ? 確定待檢物料是否可以使用 (如進入下一步的工序 )； ? 確定返工，重新加工、收回退回的產(chǎn)品的使用是否合適。 d. 貯存、物流和分銷條件 ? 對安排的適當性進行評估，以確保維持合適的貯存和運輸條件 (如溫度（冷鏈管理），濕度和 容器設計 )； ? 維持基礎設施 (如確保適當?shù)倪\輸條件的能力，轉運貯存，危險物料和受控制物料的處理和清關 )； ? 提供適當信息以便確保產(chǎn)品 /物料的可獲得性 (例如供應鏈的風險排行 )。 5) 生產(chǎn)部分的質量風險管理 a. 驗證 程序文件 編碼： QA047 頁碼： 第 13共 22頁 質量風險 管理程序 版本號： 00 執(zhí)行日期： 年 月 日 ? 采用最差狀況來確定驗證的范圍和程度 (如：分析方法，工藝，設備和清潔方法 )； ? 確定后續(xù)工作程度 (如取樣，監(jiān)控以及再驗證 )； ? 對關鍵步驟和非關鍵步驟加以區(qū)分，對關鍵步驟進行驗證，關鍵步驟應在驗證范圍內進行操作。 b. 工序間取樣與檢驗 ? 評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度 (如在受控的條件下減少檢驗 )； ? 結合參數(shù)和實時釋放 來評估和為過程分析技術 (PAT)的使用提供依據(jù)。 6) 實驗室控制和穩(wěn)定性研究中的質量風險管理 a. 穩(wěn)定性研究 結合 ICH 及藥政部門的相關指導原則來確定由貯存或運輸條件的差異（如冷鏈管理）帶來的對產(chǎn)品 /中間體 /原料質量的影響； b. 超標結果 在超標結果的調查期間，確定可能的根本原因和相應的糾正預防措施。 c. 復驗期 /失效期 對中間體，輔料和起始原料適當?shù)馁A藏和檢測是否足夠進行評估。 7) 包裝和 貼 簽中的質量風險管理 a. 包裝的設計 設計外包裝是為了保護內包裝的產(chǎn)品 (如，為了確保產(chǎn)品的真實性，標簽應易識別 )。 b. 選擇容器密閉系統(tǒng) 確定容器 密閉系統(tǒng)的關鍵性參數(shù)。 c. 標簽控制 根據(jù)不同產(chǎn)品的標簽以及標