糖尿病研究新進(jìn)展講稿(編輯修改稿)
2024-10-04 15:49 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ol/min 2型糖尿病患者的胰島素分泌模式 Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994。26:177 FPG 812 mmol/L FPG 12–15 mmol/L FPG 8 mmol/L FPG 18 mmol/L 正常人 2型糖尿病人 胰 島 素 平 均 濃 度 0 –30 0 30 60 90 120 150 180 210 240 時(shí)間 (分鐘 ) 2型糖尿病的病理生理學(xué) : 餐時(shí)胰島素分泌不足 nmol/L 進(jìn)餐 瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn) 36KD 磺脲類結(jié)合位點(diǎn) 140KD 諾和龍的作用基理 去極化 Ca++ K + K + 關(guān)閉 ATP ADP Ca++ 瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用 目的 主要目的 在單獨(dú)使用磺脲類或二甲雙胍療效不佳的 2型糖尿病患者中比較瑞格列奈聯(lián)用二甲雙胍的療效 次要目的 比較不同劑量的安全性 納入標(biāo)準(zhǔn) ? 2型糖尿病患者 ? 年齡 40歲， 70歲 ? 使用格列本脲 ≥10mg/ 日或格列齊特≥160mg/ 日，或二甲雙胍 ≥1500mg/ 日 ? HbA1c % 并 % ? C肽 ? BMI26 并 35kg/m2 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 患者基本資料 結(jié)果－ HbA1c 結(jié)果： BMI及血脂 ? 在 2組及 3組，體重維持不變；在 1組， 體重輕度增加 ? 所有觀察組未發(fā)現(xiàn)血脂譜的顯著改變 結(jié)論 ? 空腹血糖，自測(cè)血糖及 HbA1c得到有效控制 ? 3組控制結(jié)果更加良好，代謝指標(biāo)控制有效且低血糖事件發(fā)生非常少 ? 所有 3組治療方法是安全的，患者有較好耐受 ? 促進(jìn)胰島素分泌時(shí)具有劑量依賴和血糖濃度依賴的雙重效應(yīng) ? 有效地改善胰島素早相分泌 ? 有良好的安全性 ? 對(duì)胰島 β細(xì)胞 KATP通道具有高度選擇性 ? 最少的低血糖 ? 藥物的作用以及代謝產(chǎn)物不依賴腎功能 ? 對(duì)體重影響較少 理想的胰島素促分泌劑 氨基酸衍生物 A4166（ Starlix） 性質(zhì) ● 可與磺脲類受體（ SUR）短暫結(jié)合 ● 刺激胰島素分泌，并降低血糖 ● 作用較磺脲類及 Repaglinide為快，持續(xù)時(shí)間較短 2型糖尿病動(dòng)物模型 A4166與格列本脲相比 ● 不引起持久的低血糖 ● 長(zhǎng)期治療效果較佳 使用降糖藥物的患者 心肌梗塞及死亡風(fēng)險(xiǎn)研究 Sondergaard LL 背景 1 ? 心肌梗塞在糖尿病患者更常見(jiàn) JAMA . 1991 Diabetes Care 15:820, 1992 Arch Int Med 151:1141, 1991 ? 糖尿病患者的心肌梗塞預(yù)后更差 Diabetes Care 8. 230. 1985amp。14:903, 1991 ? 隨著 HbA1c的升高，死亡率增加 UKPDS 66 Diabetes Care 27:201, 2020 ? 磺脲類藥物藥物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的風(fēng)險(xiǎn) Circulation 96:29, 1997 JACC 42: 1022, 2020 JACC 33:119, 1999 背景 2 磺脲類藥物 通過(guò)刺激 B細(xì)胞的磺脲類受體，關(guān)閉 ATP敏感的鉀通道 背景 3 磺脲類藥物也可能刺激其他磺脲類受體而關(guān)閉 ATP敏感鉀通道 SUR1/ 胰島 β細(xì)胞 /神經(jīng)元 SUR2A/ 心臟 /骨骼肌 SUR2B/ 血管平滑肌 SUR2B/ 非血管平滑肌 背景 4 關(guān)閉心臟 ATP敏感的鉀通道，可能導(dǎo)致心肌梗塞時(shí)的缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制缺失而損害心肌 β 細(xì)胞功能保護(hù)的重要性 ? 糖尿病早期， β 細(xì)胞僅有部分的功能損害，且是可逆的。此時(shí)采取措施就可使其功能得到最大程度的恢復(fù)。 ? 疾病后期，因胰島中淀粉樣蛋白沉積、 β 細(xì)胞凋亡等因素導(dǎo)致胰島 β 細(xì)胞總量減少，則功能衰退發(fā)展到功能喪失就是不可逆的了。 . Am J Med, 2020。108suppl6a:2s8s 胰島素按 作用時(shí)間分類 ?超短效 ?速效 胰島素類似物： Aspart, Lispro ?短效胰島素 ?可溶性胰島素 : Actrapid ?中等起效 ?鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液， NPH ?長(zhǎng)效胰島素 ?鋅懸濁液 : PZI ?長(zhǎng)效 胰島素類似物 : Detemir， Glagin 諾和銳－單個(gè)氨基酸替代 Asp B28 A21 B1 Pro Tyr Tyr Tyr Thr Thr Lys Gly IIe Val Glu Gin Cys Cys Thr Ser IIe Cys Ser Leu Phe Phe Gly Arg Gly Glu Asn Cys Asn Glu Leu Gin Cys Leu Tyr Leu Ala Val Glu Val Leu Ser Gly His Cys Leu His Gin Val Asn Phe B20 B30 A1 Aspart(諾和銳 ) 與Lispro的區(qū)別 Gly Thr Glu Phe Tyr Pro Lys Thr Gly Thr Glu Phe Tyr Asp Lys Thr 23 24 25 26 27 28 29 30 Insulin Aspart Gly Thr Glu Phe Tyr Lys Pro Thr Lispro 23 24 25
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