【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更生產(chǎn)工藝或變更原輔料而產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來(lái)物質(zhì)。 ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)變更生產(chǎn)工藝或原輔料，并因由此帶進(jìn)新的雜質(zhì)對(duì)原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂，均應(yīng)依法向有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門申報(bào)批準(zhǔn)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 藥品中不得摻入或污染藥品或其組分以外的外來(lái)物質(zhì)。對(duì)于假劣藥品，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)各該具體情況，采用非法定分析方法予以檢測(cè)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 1．雜質(zhì)的分類及其在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目名稱 ? 按化學(xué)類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。按其來(lái)源，雜質(zhì)可分為：有關(guān)物質(zhì)（包括化學(xué)反應(yīng)的前體、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物等）、其他雜質(zhì)和外來(lái)物質(zhì)等。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等。按其毒性，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無(wú)顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而毒性雜質(zhì)為具強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 由于雜質(zhì)的分類方法甚多，所以，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢查項(xiàng)下雜質(zhì)的項(xiàng)目名稱，應(yīng)根據(jù)國(guó)家藥典會(huì)編寫的 《 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè) 》 的要求進(jìn)行規(guī)范。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 2. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定 ? 新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國(guó)家有關(guān)新藥申報(bào)要求進(jìn)行研究，也可參考ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）的文本 Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）和Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進(jìn)行研究，并對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 新藥研制部門對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 對(duì)于表觀含量在 %及其以上的雜質(zhì)，以及表觀含量在 %以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性，或確證其結(jié)構(gòu)。對(duì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目，但對(duì)于毒性無(wú)機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其檢查項(xiàng)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品的不同，或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審批。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體，應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 BP2020左炔諾孕酮 levonestrel Specific optical rotation (). Dissolve g in chloroform R and dilute to ml with the same solvent. The specific optical rotation is – 30176。 to – 35176。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 BP2020炔諾孕酮 IDENTIFICATION A. Dissolve g in methylene chloride R and dilute to ml with the same solvent. The angle of optical rotation () is +176。 to 176。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝中所用有機(jī)溶劑及其殘留情況，確定檢查項(xiàng)目?？蓞⒖急舅幍潢P(guān)于有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)的要求，或參考 ICH文本 Q3C（殘留溶劑指導(dǎo)原則）。對(duì)殘留的毒性溶劑 ,應(yīng)規(guī)定其檢查項(xiàng)目。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 3. 雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度 ? 雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查的要求，對(duì)于需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按本藥典的要求作方法驗(yàn)證。在研究時(shí)，應(yīng)采用幾種不同的分離分析方法或不同測(cè)試條件 以便比對(duì)結(jié)果，選擇較佳的方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器和試材應(yīng)容易獲得。對(duì)于特殊試材，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備，或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)確實(shí)無(wú)法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明中寫明理由。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 在用現(xiàn)代色譜技術(shù)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離分析的情況下，對(duì)已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位，如無(wú)法獲得該對(duì)照品時(shí)，可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位。應(yīng)使用多波長(zhǎng)檢測(cè)器研究雜質(zhì)在不同波長(zhǎng)下的檢測(cè)情況，并求得在確定的一個(gè)波長(zhǎng)下，已知雜質(zhì)，特別是毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在 ~，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出 ~范圍時(shí)，宜用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算含量。也可用經(jīng)驗(yàn)證的相對(duì)響應(yīng)因子進(jìn)行校正后計(jì)算。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對(duì)照法進(jìn)行計(jì)算。雜質(zhì)定量計(jì)算方法應(yīng)明確規(guī)定在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。一般，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定。 ? 由于色譜法雜質(zhì)限度檢查受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大，有關(guān)操作注意事項(xiàng)應(yīng)在起草說(shuō)明中寫明，必要時(shí)，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)下的雜質(zhì)總量不適用于薄層色譜法 ? 因?yàn)楸由V法的斑點(diǎn)比對(duì)為定性和半定量的 ? 對(duì)此 , BP的補(bǔ)充附錄“雜質(zhì)檢查”有解釋 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? Total impurity limits This procedure is rarely adopted in thinlayer chromatographic tests, because of the semiquantitative nature of estimating individual spots and resulting imprecision in expression of results for the totals. This apparent drawback to the use of thinlayer chromatography is largely overe by means of two and threelevel tests ? 解決辦法為采用 2個(gè)或 3個(gè)對(duì)照濃度 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? control is often provided by a twolevel test requiring, say, not more than one related substance at a nominal concentration of up to % and any others at nominal concentrations of up to %. ? 即限度 %的不得過(guò) 1個(gè) ,其他均不得過(guò)%,實(shí)際限度還要依據(jù)在符合 GMP條件下生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)和劑量 下載 二 雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則 ? 如 : Any secondary spot in the chromatogram obtained with solution (1) is not more intense than the spot in the chr