【正文】 Ⅰ～A=94476C1153雜質(zhì)Ⅱ～A=雜質(zhì)Ⅲ～A=63504C1447雜質(zhì)Ⅳ～A=雜質(zhì)Ⅴ～A=雜質(zhì)Ⅵ～A=精密度試驗(yàn) 重復(fù)性試驗(yàn)取本品（批號(hào)：XS150301，規(guī)格：10mg）100片，精密稱定其重量。（～31，制劑的質(zhì)量控制一第78~95頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片有關(guān)物質(zhì)檢查重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)123456平均值RSD%雜質(zhì)Ⅰ（%）雜質(zhì)Ⅱ（%）雜質(zhì)Ⅲ（%）雜質(zhì)Ⅳ（%）雜質(zhì)Ⅴ（%）雜質(zhì)Ⅵ（%）其他單雜（%）其他總雜（%）結(jié)論：試驗(yàn)結(jié)果表明，此法重復(fù)性良好。 準(zhǔn)確性試驗(yàn)雜質(zhì)對(duì)照品溶液：分別取雜質(zhì)Ⅰ（%）、Ⅱ（%）、Ⅲ（%）、Ⅳ（%）、Ⅴ（%）、Ⅵ（%）工作對(duì)照品各適量，精密稱定，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。分別精密量取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，、11。精密量取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算各雜質(zhì)含量，~13。中間精密度試驗(yàn)：測(cè)得吡啶3磺酸含量RSD=%。Ⅶ工作對(duì)照品與樣品混合破壞試驗(yàn)溶液的配制與處理：供試品配制：（），雜質(zhì)Ⅶ，按處方加入輔料（），混合均勻，作為供試品粉末。 吡啶3磺酸線性試驗(yàn)結(jié)果名稱濃度范圍（μg/ml）線性方程R2雜質(zhì)Ⅶ～A=1精密度試驗(yàn) 重復(fù)性試驗(yàn)取本品（批號(hào)：XS150301，規(guī)格：10mg）100片，精密稱定其重量。（～37，制劑的質(zhì)量控制一第192~203頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片吡啶3磺酸檢查重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)123456平均值RSD%吡啶3磺酸%結(jié)論：試驗(yàn)結(jié)果表明，此法重復(fù)性良好。 吡啶3磺酸的測(cè)定結(jié)果名稱吡啶3磺酸測(cè)得含量%未檢出回收率溶液：1）取雜質(zhì)Ⅶ，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置20ml量瓶中，精密稱定，置同一20ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為回收率（80%濃度）溶液。再按下式計(jì)算回收率：回收率（%）=式中：M測(cè)得量為回收率溶液中吡啶3磺酸的測(cè)得量； M供試品中的量為回收率溶液中供試品的吡啶3磺酸的量； M加入量為回收率溶液中吡啶3磺酸的加入量； 吡啶3磺酸測(cè)定回收率試驗(yàn)結(jié)果編號(hào)M加入量/μgM測(cè)得量/μgM供試品/mg吡啶3磺酸%M供試品中的量/μg回收率/%平均/%RSD/%1未檢出02030405060708090結(jié)論：此方法測(cè)定雜質(zhì)準(zhǔn)確性良好。色譜條件如下：流動(dòng)相：（）甲醇（52:48）流速：檢測(cè)波長(zhǎng)：230nm（紫外檢測(cè)器）色譜柱：十八烷基鍵合硅膠柱 專屬性試驗(yàn)同有關(guān)物質(zhì)專屬性結(jié)果，樣品經(jīng)過(guò)酸、堿、氧化、高溫、光照后沃諾拉贊與相鄰雜質(zhì)峰的分離度均符合要求；且峰純度合格；空白輔料不干擾含量測(cè)定。供試品溶液：取本品100片，精密稱定，研細(xì)，稱取細(xì)粉適量（約含沃諾拉贊10mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相使沃諾拉贊充分溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。（~130，制劑的質(zhì)量控制二第105~116頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片含量測(cè)定溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果峰面積（A） 時(shí)間（h）0246810平均RSD%對(duì)照品溶液919419920285927359919655919221929496922573供試品溶液882049885823887010895967882154887159886694結(jié)論：供試品溶液10h內(nèi)穩(wěn)定性良好。線性與范圍～，A=85648C18702，相關(guān)系數(shù)R2=。 溶出度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容 專屬性按處方比例配制空白輔料，制成片劑。（~14，制劑的質(zhì)量控制二第204~210頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片溶出度檢查線性關(guān)系試驗(yàn)結(jié)果編號(hào)等級(jí)濃度C（μg/ml）峰面積(A)線性方程相關(guān)系數(shù)15%40791A=85648C18702210%75019320%160936450%445121580%7309986100%9116747120%1118049結(jié)論：～。計(jì)算回收率。（~222，制劑的質(zhì)量控制三第43~138頁(yè)） 沃諾拉贊片溶出度的溶出方法耐用性試驗(yàn)結(jié)果耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法及條件確認(rèn)的耐用性范圍溶出度%平均值（%）RSD（%）123456原條件C18島津轉(zhuǎn)速（轉(zhuǎn)/min）504852溶出溫度373638平均值（%）/RSD（%）/ 沃諾拉贊片溶出度的測(cè)定方法耐用性試驗(yàn)結(jié)果耐用性研究項(xiàng)目試驗(yàn)方法及條件確認(rèn)的耐用性范圍溶出度%平均值（%）RSD（%）123456測(cè)定色譜柱C18島津月旭平均值（%）/RSD（%）/ 溶出均一性試驗(yàn) 取本品，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法）測(cè)定，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于第30分鐘時(shí)，取溶液2ml（標(biāo)示量：10mg）或取溶液8ml（及時(shí)補(bǔ)液，標(biāo)示量：20mg），濾過(guò)，取續(xù)濾液適量，加溶出介質(zhì)稀釋制成每1ml約含沃諾拉贊11μg的溶液，作為供試品溶液；另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：20mg）四種不同介質(zhì)中的相似因子批號(hào)與上市品f2相似因子水201503046774727120150305687169692015030676707065結(jié)論：根據(jù)計(jì)算結(jié)果，、水、說(shuō)明自制樣品與上市制劑溶出行為具有相似性。 不同溶出介質(zhì)中溶出曲線考察 取本品及上市制劑（10mg），采用不同的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出度考察，比較溶出曲線差異，并計(jì)算F2因子。 溶出方法靈敏度試驗(yàn)為考察溶出方法的靈敏度，取不同處方工藝（與最終確定處方工藝相似）生產(chǎn)的樣品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪制溶出曲線，比較差異。（~36，制劑的質(zhì)量控制二第211~232頁(yè)）計(jì)算公式：回收率（%）= 式中 M測(cè)為沃諾拉贊的測(cè)得量，mg； M稱為加入對(duì)照品中沃諾拉贊的量，mg； P對(duì)為對(duì)照品富馬酸沃諾拉贊的含量。（~3，制劑的質(zhì)量控制二第197~199頁(yè)）結(jié)論：溶出介質(zhì)、空白輔料均不干擾本品溶出度的測(cè)定。耐用性考察沃諾拉贊片溶出度的溶出方法及測(cè)定方法的耐用性情況，溶出度的耐用性良好。 溶出度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證 溶出度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果溶出方法的選擇溶出介質(zhì)與體積的選擇。（~118，制劑的質(zhì)量控制二第57~104頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片含量測(cè)定中間精密度試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)試驗(yàn)者123456平均值（%）RSD（%）第一天含量(%)（重復(fù)性）張瑜第二天含量(%)王萌結(jié)論：此方法測(cè)定富馬酸沃諾拉贊片含量中間精密度良好。 富馬酸沃諾拉贊含量測(cè)定定量限結(jié)果名稱123456平均RSD%峰面積305932523100304733403203準(zhǔn)確度試驗(yàn)取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品（%）9份（），分別按處方比例加入輔料，并分別置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，再精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為回收率供試品溶液；另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1ml中約含沃諾拉贊10μg的溶液，作為回收率對(duì)照品溶液。精密量取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算吡啶3磺酸的含量。3）取雜質(zhì)Ⅶ，精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置20ml量瓶中，精密稱定，置同一20ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為回收率（120%濃度）溶液。將上述溶液于室溫下放置8小時(shí)，分別于0、8小時(shí)，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積考察溶液穩(wěn)定性。取供試品適量，加流動(dòng)相A充分溶解，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。 吡啶3磺酸定量限試驗(yàn)結(jié)果1名稱稀釋步驟定量限/ng吡啶3磺酸→100ml 吡啶3磺酸定量限試驗(yàn)結(jié)果2名稱123456平均RSD%峰面積830844842868904882 結(jié)論：此法靈敏度較高，在限度范圍內(nèi)可用于富馬酸沃諾拉贊及已知雜質(zhì)定量檢查。梯度表如下：時(shí)間（分鐘） 流動(dòng)相A（%） 流動(dòng)相B（%）01000710001090910901000201000 溶液配制 供試品溶液：取本品細(xì)粉適量（約相當(dāng)于沃諾拉贊25mg），精密稱定，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相A適量，振搖，使沃諾拉贊充分溶解，加溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。專屬性酸、堿、高溫、氧化、光照降解雜質(zhì)均與主峰分離良好，各已知雜質(zhì)與相鄰峰分離良好，主峰及各已知雜質(zhì)峰純度均合格；輔料及其降解產(chǎn)物和梯度峰不干擾本品有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。分別取雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ工作對(duì)照品各適量，精密稱定，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。2）取雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ，雜質(zhì)Ⅲ，雜質(zhì)Ⅳ，雜質(zhì)Ⅴ，雜質(zhì)Ⅵ，精密稱定，置200ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置20ml量瓶中，精密稱定，置同一20ml量瓶中，按處方比例加入輔料，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為回收率（100%濃度）溶液。對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液適量，作為對(duì)照溶液。取供試品適量，加流動(dòng)相A充分溶解，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量，作為對(duì)照溶液。 富馬酸沃諾拉贊及已知相關(guān)雜質(zhì)定量限試驗(yàn)結(jié)果名稱峰面積平均RSD%定量限/ng123456雜質(zhì)Ⅲ1590146215461662165317901617雜質(zhì)Ⅰ2426270726952707299623592648沃諾拉贊3059325231003047334032033167雜質(zhì)Ⅱ451051085109460746825691雜質(zhì)Ⅳ257928442436219825852344雜質(zhì)Ⅴ401247114409430740794460雜質(zhì)Ⅵ652064636752600366876496 結(jié)論：此法靈敏度較高，在限度范圍內(nèi)可用于富馬酸沃諾拉贊及已知雜質(zhì)定量檢查。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容儀器設(shè)備島津LC20AT高效液相色譜儀、島津SPDM20A二極管陣列檢測(cè)器島津LC20AT高效液相色譜儀、島津SPDM20A紫外檢測(cè)器色譜條件選擇及溶液配制 同原料藥采用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，（）甲醇（52:48）為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B，進(jìn)行梯度洗脫；紫外檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm；。專屬性酸、堿、高溫、氧化、光照降解雜質(zhì)均與主峰分離良好，各已知雜質(zhì)與相鄰峰分離良好，主峰及各已知雜質(zhì)峰純度均合格；輔料及其降解產(chǎn)物和梯度峰不干擾本品有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定。限度：細(xì)菌數(shù)不得過(guò)1000cfu/g；霉菌和酵母菌數(shù)不得過(guò)100cfu/g；大腸埃希菌不得檢出/g 含量測(cè)定檢查方法：高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)儀器與用具：高效液相色譜儀、電子分析天平、十八烷基鍵合硅膠柱（5μm