【正文】 富馬酸沃諾拉贊片（規(guī)格：10mg）四種不同介質(zhì)中的相似因子批號(hào)與上市品f2相似因子水201503016966557520150302796659792015030372726075取本品及上市制劑（20mg），采用不同的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出度考察，比較溶出曲線差異，并計(jì)算F2因子。 耐用性 為考察沃諾拉贊片溶出度的溶出方法及測(cè)定方法的耐用性情況，通過(guò)微調(diào)溶出過(guò)程的因素及測(cè)定過(guò)程的因素進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算微調(diào)情況下每片的溶出度。 精密度試驗(yàn) 取本品（規(guī)格：10mg）1片，照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法）測(cè)定，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液6份，每份約10ml，濾過(guò)，作為供試品溶液，另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品約15mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。（~7，制劑的質(zhì)量控制二第200~203頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片溶出度檢查濾膜吸附試驗(yàn)結(jié)果序號(hào)濾前1濾前2濾后1濾后2平均RSD%峰面積923868916187921843918160 線性關(guān)系試驗(yàn) 稱取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品約（%）15mg，置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，依次稀釋制成不同濃度的溶液（→100、1→100、1→50、1→2→21→3→25），作為線性溶液，精密量取上述各線性溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。 溶出方法的選擇參照片劑溶出度測(cè)定的一般方法，本品選用漿法操作（中國(guó)藥典2010年版附錄Ⅹ C第二法）。輔料干擾試驗(yàn)輔料、溶劑均不干擾測(cè)定。另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品適量，加溶劑溶解稀釋制成每1ml中約含沃諾拉贊10μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。（~22，制劑的質(zhì)量控制一第253~274頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片含量測(cè)定回收率試驗(yàn)結(jié)果編號(hào)對(duì)照品加入量（mg）對(duì)照品中諾拉贊量（mg）沃諾拉贊測(cè)得量（mg）回收率%平均回收率%RSD%123456789結(jié)論：%～%之間，準(zhǔn)確度良好。 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)項(xiàng)目驗(yàn)證結(jié)果波長(zhǎng)選擇同原料藥。分別精密量取上述溶液各20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，、11。1 準(zhǔn)確性試驗(yàn)雜質(zhì)對(duì)照溶液：取雜質(zhì)Ⅶ工作對(duì)照品適量，精密稱定，作為對(duì)照品溶液。按外標(biāo)法計(jì)算雜質(zhì)Ⅶ的含量。 吡啶3磺酸檢測(cè)限試驗(yàn)結(jié)果名稱稀釋步驟檢測(cè)限/ng吡啶3磺酸→100ml結(jié)論：此法靈敏度較高，可有效檢出富馬酸沃諾拉贊及已知雜質(zhì)。破壞性試驗(yàn) Ⅶ工作對(duì)照品破壞試驗(yàn)溶液的配制與處理：溶液稀釋步驟處理方法溶劑未破壞→20ml100ml無(wú)降解處理高溫破壞→20ml100ml水浴100℃加熱6小時(shí)高溫空白溶劑適量水浴100℃加熱6小時(shí)光照破壞→20ml100ml光照箱4500LX照射40小時(shí)光照空白溶劑適量光照箱4500LX照射40小時(shí)酸破壞→20ml100ml1mol/L鹽酸2ml，室溫放置28小時(shí)酸空白溶劑適量1mol/L鹽酸2ml，室溫放置28小時(shí)堿破壞→20ml100ml1mol/L氫氧化鈉溶液1ml，室溫放置26小時(shí)堿空白溶劑適量1mol/L氫氧化鈉溶液1ml，室溫放置26小時(shí)氧化破壞→20ml100ml30%雙氧水3ml，室溫放置23小時(shí)氧化空白溶劑適量30%雙氧水3ml，室溫放置23小時(shí)取上述溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。定量限。精密稱定，置20ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液。3）取雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ，雜質(zhì)Ⅲ，雜質(zhì)Ⅳ，雜質(zhì)Ⅴ，雜質(zhì)Ⅵ，精密稱定，置200ml量瓶中，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻；精密量取1ml，置20ml量瓶中，精密稱定，置同一20ml量瓶中，按處方比例加入輔料，加流動(dòng)相A溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為回收率（120%濃度）溶液。將上述各溶液于室溫下放置12小時(shí)，分別于0、12小時(shí)，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積考察溶液穩(wěn)定性，～9。按外標(biāo)法計(jì)算各已知雜質(zhì)的含量；未知單雜以自身對(duì)照法計(jì)算其含量。 富馬酸沃諾拉贊及已知相關(guān)雜質(zhì)檢測(cè)限試驗(yàn)結(jié)果名稱雜質(zhì)Ⅲ雜質(zhì)Ⅰ沃諾拉贊雜質(zhì)Ⅱ雜質(zhì)Ⅳ雜質(zhì)Ⅴ雜質(zhì)ⅥC檢測(cè)限ng/ml檢測(cè)限/ng結(jié)論：此法靈敏度較高，可有效檢出富馬酸沃諾拉贊及已知雜質(zhì)。對(duì)照溶液：精密量取供試品溶液適量，作為對(duì)照溶液。定量限；雜質(zhì)Ⅰ；雜質(zhì)Ⅱ；雜質(zhì)Ⅲ；雜質(zhì)Ⅳ；雜質(zhì)Ⅴ；雜質(zhì)Ⅵ。色譜條件：流動(dòng)相：（）甲醇（52:48）流速：：紫外檢測(cè)器 波長(zhǎng)：230nm 溶劑：流動(dòng)相 色譜柱：十八烷基鍵合硅膠柱（5μm 250mm） 具體試驗(yàn)操作：取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于沃諾拉贊10mg），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相適量，振搖，使充分溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。陰性菌對(duì)照組：取1：10供試液10ml，分別加入100ml、200ml的膽鹽乳糖培養(yǎng)基中，加入10～100cfu/ml的金黃色葡萄球菌，同試驗(yàn)組方法進(jìn)行試驗(yàn)。：智能生化培養(yǎng)箱、霉菌培養(yǎng)箱、電動(dòng)吸引器 、薄膜過(guò)濾器等。 具體試驗(yàn)操作： 供試品溶液：取本品1片，置100ml量瓶（10mg規(guī)格）或200ml量瓶（20mg規(guī)格）中，加流動(dòng)相適量，振搖，使充分溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。 溶出度檢查方法：溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法） 高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)儀器與用具：溶出儀、溫度計(jì)、高效液相色譜儀、電子分析天平、十八烷基鍵合硅膠柱（5μm 250mm）、容量瓶、移液管、燒杯，PH計(jì)。 計(jì)算公式：已知雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ： （Ax為供試品溶液中已知雜質(zhì)的峰面積，AS為對(duì)照品溶液中已知雜質(zhì)的峰面積，Wx為已知雜質(zhì)工作對(duì)照品的稱樣量，Px為已知雜質(zhì)工作對(duì)照品含量，Vx為已知雜質(zhì)對(duì)照品溶液的稀釋體積，V為供試品溶液的稀釋體積，W為供試品的稱樣量） （Ai為供試品溶液中其他單個(gè)未知雜質(zhì)的峰面積，At為對(duì)照溶液主峰面積） （A總為供試品溶液中所有峰的峰面積和，A主為供試品溶液中沃諾拉贊的峰面積，為供試品溶液中已知雜質(zhì)的峰面積之和，At為對(duì)照溶液中沃諾拉贊的峰面積）限度：供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰（溶劑峰及富馬酸峰除外），雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，%；其他單個(gè)未知雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（%）；其他雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積的4倍（%）。試液與試藥：磷酸二氫鉀、三乙胺、甲醇、水。目錄 制劑的質(zhì)量控制 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 3 分析方法 4 性狀 4 鑒別 4 檢查 4 含量測(cè)定 10 分析方法的驗(yàn)證 11 分析方法學(xué)驗(yàn)證用樣品 11 有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證 11 吡啶3磺酸方法學(xué)驗(yàn)證 21 含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證 28 溶出度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證 32 微生物限度檢查方法學(xué)驗(yàn)證 44 批檢驗(yàn)報(bào)告 44 雜質(zhì) 45 雜質(zhì)情況分析 45 雜質(zhì)制定依據(jù) 46 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 46 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 46 5060 / 59 制劑的質(zhì)量控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀感觀本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色鑒別HPLC法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)供試品溶液中沃諾拉贊峰保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液中沃諾拉贊峰保留時(shí)間一致供試品溶液中沃諾拉贊峰保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液中沃諾拉贊峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì)HPLC法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)雜質(zhì)Ⅰ：%、雜質(zhì)Ⅱ：%、雜質(zhì)Ⅲ：%、雜質(zhì)Ⅳ：%、雜質(zhì)Ⅴ：%、雜質(zhì)Ⅵ：%、其他單雜：%、其他總雜：%雜質(zhì)Ⅰ：%、雜質(zhì)Ⅱ：%、雜質(zhì)Ⅲ：%、雜質(zhì)Ⅳ：%、雜質(zhì)Ⅴ：%、雜質(zhì)Ⅵ：%、其他單雜：%、其他總雜：%吡啶3磺酸HPLC法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)%%含量均勻度含量均勻度檢查法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄X E）應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定溶出度溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅹ C第二法）≥90%≥85%微生物限度微生物限度檢查法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅺ J）細(xì)菌數(shù)不得過(guò)1000cfu/g；霉菌和酵母菌數(shù)不得過(guò)100cfu/g；大腸埃希菌不得檢出/g細(xì)菌數(shù)不得過(guò)1000cfu/g；霉菌和酵母菌數(shù)不得過(guò)100cfu/g；大腸埃希菌不得檢出/g含量HPLC法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄V D)含（C17H16FN3SO2）%~%含（C17H16FN3SO2）%~% 分析方法 性狀 檢查方法：感觀具體試驗(yàn)操作：取本品，觀察其外觀性狀。試驗(yàn)條件：十八烷基鍵合硅膠柱（5μm 250mm）； 紫外檢測(cè)器（檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm）； 流動(dòng)相：（）甲醇（52：48）為流動(dòng)相A，甲醇為流動(dòng)相B，按下表梯度進(jìn)行洗脫； 溶劑：流動(dòng)相A； 流速：。 吡啶3磺酸 檢查方法：高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅴ D)儀器與用具：高效液相色譜儀、十八烷基鍵合硅膠柱（5μm 250mm）、電子分析天平、容量瓶、移液管、燒杯，PH計(jì)。試液與試藥：鹽酸、磷酸二氫鉀、三乙胺、甲醇、水。 對(duì)照品溶液：取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品適量（約相當(dāng)于沃諾拉贊10mg），精密稱定，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得。：用平皿法，依法檢查（中國(guó)藥典2010年版二部附錄Ⅺ J）。于24h在366nm紫外光下觀察，同時(shí)用未接種的MUG培養(yǎng)基作本底對(duì)照。精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取富馬酸沃諾拉贊工作對(duì)照品適量，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。線性～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅰ～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅱ～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅲ～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅳ～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅴ～，相關(guān)系數(shù)R2=雜質(zhì)Ⅵ～，相關(guān)系數(shù)R2=準(zhǔn)確度雜質(zhì)Ⅰ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%雜質(zhì)Ⅱ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%雜質(zhì)Ⅲ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%雜質(zhì)Ⅳ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%雜質(zhì)Ⅴ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%雜質(zhì)Ⅵ%～%范圍內(nèi)，準(zhǔn)確度良好，RSD=%精密度重復(fù)性試驗(yàn)：測(cè)得雜質(zhì)Ⅰ含量RSD=%，雜質(zhì)Ⅱ含量RSD=%，雜質(zhì)Ⅲ含量RSD=%，雜質(zhì)Ⅳ含量RSD=%，測(cè)得雜質(zhì)Ⅴ含量RSD=%，雜質(zhì)Ⅵ含量RSD=%，其他單雜含量RSD=%，其他總雜含量RSD=%。分別取雜質(zhì)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ工作對(duì)照品各適量，精密稱定，作為雜質(zhì)對(duì)照品溶液。線性關(guān)系試驗(yàn) 同原料藥。重復(fù)測(cè)定6次，考察精密度。（~64，制劑的質(zhì)量控制一第114~128頁(yè)） 富馬酸沃諾拉贊片有關(guān)物質(zhì)檢查溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（供試品溶液）名稱/時(shí)間0h3h6h9h12h平均值RSD%未知雜質(zhì)1405937013886399842823985雜質(zhì)Ⅰ10040953298789514104759888沃諾拉贊435466514354604943473026434439244343410143488750雜質(zhì)Ⅱ214442134721812221022392322126未知雜質(zhì)2835182367654934995788634 富馬酸沃諾拉贊片有關(guān)物質(zhì)檢查溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（對(duì)照溶液）名稱/時(shí)間0h3h6h9h12h平均值RSD%沃諾拉贊223519224561224146224257224210224139 富馬酸沃諾拉贊片有關(guān)物質(zhì)檢查溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果（雜質(zhì)對(duì)照品溶液）峰面積/時(shí)間0h3h6h9h12h平均值RSD%雜質(zhì)Ⅰ232331232403232799232538230054232025雜質(zhì)Ⅱ2505242507642511062512642