ⅰ-ⅳ期臨床試驗流程及內容詳述-全文預覽
【正文】 兒高膽紅素血癥 ? 氯霉素引起的灰嬰綜合癥 六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ) ? 對酶的抑制可分為： ：如 雙香豆素與苯妥英 ， 可競爭 ， 使 血藥濃度升高 。 ? 2. 腸粘膜首過效應 ? 藥物吸收在進入門脈之前 ， 已被部分消除 。 苯妥英 、 甲磺丁尿 ? 2. 肝酶限制性 ， 血漿蛋白結合不敏感的藥物 ? 藥物與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。 （肝酶限制性藥物） (a poorextractionratio drug) ? 肝臟對藥物萃取率相當低， E ? QLCLint ? 上面公式簡化為： ? CLH= ?血漿中被萃取的藥物僅限于非結合型 。 Ca－ Cv Ca Q+Fu,Clint （肝血流量限制性的藥物） (a highextractionratio drug) ? 這類藥物的萃取率 E。 ? 水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。 包括 p448 ? 芳香族的羥化通過形成 1－ 2環(huán)氧化合物的中間體 ， 它與組織蛋白形成共價鍵化合物 ， 此共價鍵化合物具有下列作用： ? ⑴ 起到抗原作用 ， 使機體產生對抗藥物的抗體 ， 這使得機體對藥物產生高度敏感反應 。 ? 絕對生物利用度 以 iv給藥作對照 ? 相對生物利用度 以標準制劑作對照 ? 2． 生物等效性 ? 評價不同廠家 ， 或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產生相同的生物效應的指標 。 ? Ks=Kr+Kh+Kother ? t1/2表示體內血藥濃度下降一半所需的時間 。 ? Vd 分布情況 ? 3~5L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中 ? 肝素 () 10~20L 分布在細胞外 ? 卡那霉素 () ? ~40L 分布細胞外液 ? 異煙肼 () ? 100~200L 分布 ‘ 深部 ’ 組織 ? 氯丙嗪 20 (220L/kg) ? （ Clearance,CL） ? 指單位時間內有多少體液或血漿中地藥物被完全清除 。 ? 公式： dc/dt=K0 ? 積分后得： c=c0K0t ? K0為零級消除速率常數 ? 飽和動力學過程 ( MichaelisMenten kiics ： ? dc/dt=Vmc/(Km+c) ? Km為米氏常數 ， Vm為最大速率 ? 當 Kmc時 ， 即在低濃度時 ， MM式可簡化為： ? dc/dt=Vmc/Km ? 這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比 ， 相近于一級動力學 。 第 3章 臨床藥物動力學基礎 ? 藥物動力學 （ 又稱藥物代謝動力學 ，pharmacokiics, PK） 是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產物的體內過程 ， 即機體對藥物的吸收 、 分布 、 代謝和排泄的過程與時間之間的關系 。 二、靶濃度的測定 ? 適用于下列情況： ? 1. 找不到一個靶效應作為治療指標； ? ， 而個體內變異??； ? 3. 藥物的治療指數很??； ? 4. 新藥的臨床試驗 三、血藥濃度監(jiān)測的局限性 ? 1． 血藥濃度監(jiān)測局限性的原因： ? ⑴ 血藥濃度監(jiān)測的是原形物 ， 未包括活性代謝產物； ⑵ 血液中藥物數量的變化 ， 與受體－藥物復合物的 ? 數量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致； ? ⑶ 所測血漿藥物是總濃度 ， 而發(fā)揮藥效的是游離藥 ? 物； ? ⑷ 受體的密度 ， 其周圍的 pH值及電解質濃度 ， 可 ? 明顯影響藥效； ? ⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。 甚至血漿和組織中藥物早已消除 ， 而藥效仍持續(xù)一段時間 。 因此 ， 慢乙?；甙l(fā)病率高 。 ? 地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好 。 ? 目的： 進一步考察新藥的安全有效性 。 B型： 特異性反應。 2. 藥效評定標準 ? 一般采用四級標準 ： ? 痊愈 、 ? 顯效 、 ? 好轉 。 ‘ 四性 ’原則： ? 代表性 試驗抽樣應符合總體規(guī)律 。I期臨床試驗 ? 目的：研究人對新藥的耐受程度 ， 了解新藥在人體內的藥代動力學過程 ， 為 II期臨床提供安全有效的給藥方案 。 ? II期臨床試驗 ? 目的： 確定藥物療效適應
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