【正文】 ?第一百八十九條原版空白的批生產(chǎn)記錄應經(jīng)過生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人的審核和批準，并簽注姓名和日期。 ?第一百九十一條在生產(chǎn)過程中，每項操作進行時應即時記錄，操作結束后，應由生產(chǎn)操作負責人確認并簽注姓名和日期。記錄的設計應注意避免抄錄差錯。 92 ?第一百九十六條包裝開始前應進行檢查，確保設備和工作場所無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關的物料，設備應處于已清潔及待用狀態(tài)，還應檢查所領用的包裝材料正確無誤。 ?（十）所有印刷包裝材料和待包裝產(chǎn)品的名稱、代碼，以及發(fā)放、使用、銷毀或退庫的數(shù)量、實得產(chǎn)量以及物料平衡檢查。 ? （三）應有原輔料、包裝材料或其它物料的標識、待驗和儲存的書面規(guī)程。每批藥品應有批檢驗記錄，包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的檢驗記錄和相應的檢驗報告，可追溯該批藥品所有相關的質量檢驗情況。 98 ? （四）下述活動應有相應的書面規(guī)程、所采取的措施或所得結果的相關記 錄： ? — 驗證； ? — 設備的裝配和校準； ? — 廠房和設備的維護、清潔和消毒； ? — 培訓、著裝及衛(wèi)生等與人員相關的事宜； ? — 環(huán)境監(jiān)測； ? — 蟲害控制； ? — 變更控制； ? — 偏差處理； ? — 投訴； ? — 藥品召回； ? — 退貨。 ? 第二百零七條應建立產(chǎn)品劃分生產(chǎn)批次的規(guī)定，生產(chǎn)批次的劃分應能確保同一批次產(chǎn)品質量和特性的均一性。 101 ?第二百零九條每批產(chǎn)品應檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定標準。 ?第二百一十二條在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴散。 ?第二百一十五條應檢查產(chǎn)品從一個區(qū)域輸送至另一個區(qū)域的管道和其它設備連接，確保連接正確無誤。 ?第二百一十七條應盡可能避免出現(xiàn)任何偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。 ?生產(chǎn)過程中的物料、產(chǎn)品、設備表面殘留物以及操作人員工作服有可能不受控制地釋放塵埃、氣體、蒸汽、噴濺物或生物體，從而導致偶發(fā)性的交叉污染，其風險大小因污染物和被污染產(chǎn)品的種類而異。 107 第三節(jié)生產(chǎn)操作 ?第二百二十二條生產(chǎn)操作前，應采取措施，保證工作區(qū)和設備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批生產(chǎn)無關的原輔料、遺留產(chǎn)品、標簽或文件。 108 第四節(jié)包裝操作 ?第二百二十六條制訂包裝操作規(guī)程時，應特別注意采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差錯的風險。 109 ?第二百二十九條每一包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線，應有標明包裝中的產(chǎn)品名稱、批號和批量的生產(chǎn)狀態(tài)標識。應特別注意手工打印情況并定期復核。 ?第二百三十五條包裝材料上印刷或模壓的內容應清晰、不褪色、不易擦去。此過程應有詳細記錄。 ?第二百四十條藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。 ? 第二百四十三條質量控制實驗室的檢驗人員應至少具有相關專業(yè)中?；蚋咧幸陨系膶W歷，并至少經(jīng)過一定時限與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。 ?（三）宜采用便于趨勢分析的方法，保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗結果、產(chǎn)量、環(huán)境控制、制藥用水的微生物污染情況）。 118 ?（三）取樣方法應科學、合理，以保證樣品的代表性。 ?（六）樣品應按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應按照注冊批準的成品貯存條件保存。 ? （四）檢驗應有可追溯的記錄并應復核，確保結果與記錄一致。 ?（七）應特別注意實驗室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對照品以及培養(yǎng)基的質量。 122 ?第二百四十八條超標（ OOS）調查 ?質量控制實驗室應建立超標調查的書面規(guī)程。 ?（二）應按照經(jīng)批準的書面規(guī)程對留樣進行管理。 ? 3. 留樣的包裝形式應與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。留樣觀察應有記錄，并與藥品穩(wěn)定性考察的數(shù)據(jù)共同保存。 ? 2. 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和包裝材料的留樣應至少保存至藥品放行后兩年。 ? （二）應有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應標注有效期及特殊貯存條件。 ?（六）應有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的書面規(guī)程和相應記錄。 127 ?（五）每次配制的培養(yǎng)基使用時均應進行無菌性和靈敏度檢查，并有相關記錄。特殊情況下，在接收或使用前，還應對試劑進行鑒別或其它檢驗。 ?（六）中間產(chǎn)品的留樣必要時，中間產(chǎn)品也應按相關規(guī)定留樣。 ? 7. 如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關閉的，應將留樣轉交受權單位保存，并告知當?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時可隨時取得留樣進行檢驗。 124 ? 5. 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內應至少每年對留樣進行一次目檢觀察，以發(fā)現(xiàn)藥品變質的跡象。 123 ?（四）成品的留樣 ? 1. 成品的留樣應存放在產(chǎn)品放行責任人進行放行審核的企業(yè)內。 ?第二百四十九條留樣 ?（一）企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質量追溯或調查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。飼養(yǎng)和管理應確保動物適用于預定用途。 120 ? （五）檢驗記錄至少應包括以下內容： ? 1. 物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格； ? 2. 供貨批號或生產(chǎn)批號、生產(chǎn)商或供應商的名稱或來源； ? 3. 依據(jù)的質量標準和檢驗操作規(guī)程； ? 4. 檢驗所用的儀器或設備的型號和編號； ? 5. 檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號； ? 6. 檢驗所用動物的相關信息； ? 7. 檢驗過程，包括對照品溶液的配制、環(huán)境溫濕度、各項具體的檢驗操作； ? 8. 檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號； ? 9. 檢驗日期； ? 10. 檢驗人員的簽名和日期； ? 11. 檢驗、計算復核人員的簽名和日期。 ? （二）符合下列情形之一的，應對檢驗方法進行驗證： ? 1. 采用新的檢驗方法； ? 2. 檢驗方法需變更的； ? 3. 采用 《 中華人民共和國藥典 》 未收載的檢驗方法； ? 4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。也可以抽取其他取樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)開始和結束）。 117 ? 第二百四十六條取樣 ? （一）質量管理部門的人員有權進入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進行取樣及調查。 115 ? 第二百四十五條文件 ? （一）質量控制實驗室文件應符合第八章的原則，應有下列詳細文件，如： ? — 質量標準； ? — 取樣操作規(guī)程和記錄； ? — 檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或實驗室工作記事簿）； ? — 檢驗報告或證書； ? — 必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告； ? — 必要的檢驗方法驗證記錄； ? — 儀器校準和設備維護的操作規(guī)程及記錄。如有特殊原因，可以按照第十二章“委托檢驗”闡述的原則，委托外部實驗室進行檢驗，但應在檢驗報告中予以說明。 ?第二百三十九條包裝結束時，已打印批號的剩余包裝材料應由專人負責全部計數(shù)銷毀，并有記錄。 ?樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。 ?第二百三十四條應對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其它類似裝置進行計數(shù)功能的檢查，確保其準確運行。 ?第二百三十一條通常情況下，產(chǎn)品灌裝、封口后應盡快貼簽；否則，應按照相關的操作規(guī)程操作，以確保不會發(fā)生混淆或貼錯標簽等差錯。 ?第二百二十七條包裝操作前，應采取適當措施，確保工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線、印刷機及其它設備已處于清潔狀態(tài)，沒有任何與本批包裝無關的產(chǎn)品、物料或文件。 ?第二百二十四條應按照生產(chǎn)工藝規(guī)程的要求正確進行生產(chǎn)操作，并予以記錄。 105 ? 第二百二十條生產(chǎn)過程中應盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： ? （一）在分隔的區(qū)域內生產(chǎn)不同品種的藥品； ? （二）采用階段性生產(chǎn)方式并在適當清潔后生產(chǎn)不同品種的藥品； ? （三）設置必要的氣鎖間和排風；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應有壓差控制； ? （四）應盡可能降低因空氣循環(huán)使用，或未經(jīng)處理及未經(jīng)充分處理的空氣再次進入生產(chǎn)區(qū)導致污染的風險；產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用回風； ? （五） 在容易發(fā)生污染和交叉污染的藥品生產(chǎn)區(qū)內，操作人員應穿戴防護服； ? （六）采用經(jīng)過驗證并已知效果的清潔和去污染操作規(guī)程進行設備清潔； 106 ? （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)； ? （八）干燥設備的進風口應有空氣過濾器，出風口應有防止空氣倒流裝置； ? （九）生產(chǎn)過程中應避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； ? （十）必要時，應對與物料直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測； ? （十一）應使用設備清潔狀態(tài)標識； ? （十二）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應在規(guī)定時間內完成； ? （十三）軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應規(guī)定儲存期和儲存條件。 ?第二百一十八條生產(chǎn)廠房應僅限于經(jīng)批準的人員出入。清場記錄內容包括：操作間編號、品名、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名。 ?第二百一十四條容器、設備或設施所用標識應清晰明了，其格式應經(jīng)過批準。 ?第二百一十條不同品種和規(guī)格的藥品生產(chǎn)操作不得在同一生產(chǎn)操作間同時進行。每批藥品均應編制唯一的生產(chǎn)批號。 ? 第二百零五條應由稱職的人員從事藥品的生產(chǎn)操作和管理。 ?（二）每一批發(fā)放上市的藥品均應保存相應的發(fā)放記錄，以便必要時召回藥品。 ?第二百零二條檢驗 ?應有物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的書面檢驗操作規(guī)程，闡述所用方法、儀器和設備。 ? 第二百條收料 ? （一）應有原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料接收的書面規(guī)程，每次收料均應有記錄。 ?第一百九十七條在包裝過程中，每項操作進行時應即時記錄，操作結束后，應由包裝操作負責人確認并簽注姓名和日期。 ?第一百九十五條批包裝記錄應有待包裝產(chǎn)品的生產(chǎn)批號、數(shù)量以及成品的生產(chǎn)批號和計劃數(shù)量。 91 第五節(jié)批包裝記錄 ?第一百九十三條每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝，都應有批包裝記錄，可追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質量有關的情況。 88 ?第一百九十條生產(chǎn)開始前應進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。記錄的設計應避免抄錄差錯。 85 ? （二）生產(chǎn)操作要求 ? 1. 對生產(chǎn)場所和所用主要設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）； ? 2. 關鍵設備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應操作規(guī)程編號； ? 3. 詳細的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）； ? 4. 所有中間控制方法及評判標準； ? 5. 預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度； ? 6. 待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件； ? 7. 需要說明的特別注意事項。 84 第三節(jié)工藝規(guī)程 ? 第一百八十四條每種藥品的每種生產(chǎn)批量均應有相應的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝的操作要求，每種藥品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自的包裝操作要求。 ?第一百八十一條物料質量標準 ?原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質量標準一般應包括： ?（一）對物料的描述，包括： ? — 企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內部使用的物料代碼； ? — 藥典各論的名稱（如有）； ? — 經(jīng)批準的供應商（最好是原是生產(chǎn)商）； ? — 印刷包裝材料的樣張。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人獨立進行復核。所有記錄至少應保存至藥品有效期后一年，確認和驗證、穩(wěn)定性考察的記錄和報告等重要文件應長期保存。 79 ? 第一百七十七條記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。分發(fā)、使用的文件應為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。文件不得手工書寫。應按照書面規(guī)程管理文件。本規(guī)范所指的文件包括質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。 ?第一百六十六條驗證應按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作完成后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。 ? 第一百六十三條確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再驗證。 ? 第一百六十條關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。 71