【正文】 批準人 批準人 1 概 述 口服制劑 車間廠房空氣凈化系統(tǒng)由 河南省醫(yī)藥設計院有限公司設計 。 潔凈區(qū)面積 483 m2。 本次驗證屬于空調凈化系統(tǒng) 改造 后的 再 驗證。 證明該空調系統(tǒng)在按照擬定的操作程序和相關管理文件操作下，可以使 固體 制劑 車間潔凈室的環(huán)境控制滿足生產工藝和最新發(fā)布的 GMP 規(guī)范要求。廠房污染 4 不符合 SOP 缺乏培訓 3 設計上只有經過更衣室才能進入車間 SOP 到位 2 24 檢查車間的進人控制及人流 確認 SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓記錄到位 2 2 1 4 產品污染風險 4 不符合 SOP 缺乏培訓 3 根據設計，要求經過更衣室進入不同區(qū)域 SOP 到位 洗手及消毒設施到位 1 12 檢查車間的進入控制及人流 檢查 SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓記錄到位 2 2 1 4 設計 顆粒引起的產品污染 車間微生物污染 4 過濾器 壓差不當 2 儀表安裝 空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 完整性測試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測微生物污染水平 1 8 確認 HEPA過濾器的安裝，且維護方案到位 確認關鍵儀表的校準 按 照工藝需求驗證空調系統(tǒng)（顆粒等級、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測試、壓差等） 驗證空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 2 1 1 2 工藝參數(shù) /風量 產品污染 4 進風口和排風口位置布 2 安裝儀表測量每個房間內的風量、 1 8 確認 HEPA過濾器的安裝，且維護方案到位 2 1 1 2 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 4 頁 共 91 頁 置錯誤，形成空氣不流通區(qū) 房間過濾器堵塞造成壓差平衡問題 進 /排風閥調節(jié)錯誤 壓差 空調控制系統(tǒng) 完整性測試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測微生物污染水平 確認關鍵儀表的校準 按照工藝需求驗證空調系統(tǒng)（顆粒等級、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測試 、空氣速度等） 驗證空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 工藝參數(shù) /房間溫度 舒適環(huán)境缺失 1 工藝參數(shù)不當 2 安裝儀表測量每個房間的溫度 空調控制系統(tǒng) 1 2 驗證空調系統(tǒng)的溫度 驗證空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 1 1 1 1 工藝參數(shù) /房間濕度 舒適環(huán)境缺失 1 工藝參數(shù)不當 2 安裝儀表測量每個房間的濕度 空調控制系統(tǒng) 1 2 驗證空調系統(tǒng)的濕度 驗證空調系統(tǒng)控制系統(tǒng) 1 1 1 1 4 驗證前準備 驗證方案起草人有責任在方案批準后（且在驗證實施前）對本次驗證相關人員進行培訓。 車間內部檢查 驗證小組按照設計確認要求，對車間內部進行了檢查確認，詳細檢查結果見附件 3。 空調機組檢查 驗證小組按照設計確認要求，對 固體 制劑車間 空調機組進行了檢查確認，詳細檢查結果見附件 7。 文件名稱 文件號 狀態(tài) 存放地 KS1 空調凈化系統(tǒng) 操作規(guī)程 批準 是（ ） 否（ ） KS1空調凈化系統(tǒng) 維護保養(yǎng)規(guī)程 批準 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 平面布置圖 批準 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 人流物流 流向圖 批準 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 梯度壓差圖 批準 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 風量平衡表 批準 是（ ） 否（ ） 檢查人 /日期 : 復核人 /日期 : 文件圖紙清單 空調凈化系統(tǒng)安裝有關的工程圖紙清單及 空氣凈化系統(tǒng)基本資料記錄于 附件 附件 9， 并 將圖紙復印件附上。 詳見附件 10: 確認測試設備和材料 。 詳見附件 14：空調設備安裝儀器儀表一覽表 空氣處理設備安裝確認 空氣處理設備：主要指空調器。 材料 對照設計圖紙及供應商提供的技術資料，檢查空調 機的材料 。 蒸汽連接 對蒸汽連接情況進行檢查，并做好記錄。 冷卻水 對冷卻水情況進行檢查，并做好記。 送回風管安裝及檢查 檢查風管材質、保溫材料、風管走向等項目，并對檢查結果予以記錄。 風管及空調設備清洗確認 風管系統(tǒng)吊裝前，先用清潔劑或酒精將內壁擦拭干凈，并在風管兩端用 PVC 封住，等待吊裝。 風管漏風（漏光）性檢查 HVAC 系統(tǒng)通風管道安裝完成后，在安裝保溫層之前必須進行漏風檢查。 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 8 頁 共 91 頁 1231 2圖 1 漏 光 試 驗 法 檢 查 系 統(tǒng)1 、 保 護 罩 2 、 燈 泡 3 、 電 線 檢查項目和結果記錄在附件 23。 空調器密封性檢查見附件 24。 附件 25：潔凈區(qū)的內表面檢查記錄。 附件 26：報警裝置檢查記錄。 整理使用手冊，操作規(guī)程等技術資料，歸檔保存。 組合式空調器運行記錄見附件 27。 通風機的總風量、新風量及回風量的測定 ? 測定方法：風速截面積法 ? 儀器：風速儀 ? 方法：在空調機組的送風總管、回風總管和新風管的直管處，自左至右間距均勻開六個小孔，將熱球風速儀插入小孔（如圖 2），自下而上均勻測定（測點位于 各個小斷面中心）風管內的風速（取 5 點），依下式計算得出風管的平均風速 V 平均 ； V 平均 ＝ V1＋ V2＋??＋ Vn／ n(m／ s) 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 10 頁 共 91 頁 2 2 0 220測 定 孔圖 2 矩 形 風 管 測 點 布 置 ? 計算： 風管總風量 L＝ 3600 F V 平均 (F為送風總管的截面積 ) ? 可接受標準： 總風量、回風量及新風量應符合設計圖紙的要求。 室內風速、風量的測定及房間換氣次數(shù)的計算 儀器：熱球風速儀 對非單向流設施的送風風速測量 ? 程序：在每個終端過濾器的下風向實施測量。 ? 可接受標準 風速 ≥ ／ s。 測定結果見附件 30。 壓差檢測程序 從平面上最里面的房間開始測量，測量與其最緊鄰房間之間的壓差，按此模式繼續(xù)下去，直到測量出最后一個房間與走廊的壓差，走廊與室外環(huán)境之間的壓差。 測試儀器：塵埃粒子計數(shù)器 檢查方法：按《潔凈室（區(qū)）懸浮粒子測試管理規(guī)程》進行檢查，用塵埃粒子計數(shù)器采樣頭離過濾 器距離約 23cm,沿過濾器內邊框巡檢 ,掃描速度低于 5cm／ s。 儀 器：溫濕度計。 測點數(shù)按表確定： 波動范圍 室面積≤ 50m2 每增加 20500m2 177。 10%RH 5 增加 3～ 5 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 13 頁 共 91 頁 ≤ ||℃ ≤ |5|% RH 點間距不應 2 m，點數(shù)不應少于 5 個 ? 溫度探測器設置在工作高度距設施的吊頂、墻及地面不少于 300 ㎜。測點距外墻表面應大于 米。 室內濕度的測定 目的 本測試的目的是證明設施的空調系統(tǒng)在一定的時間內，在被測區(qū)域內把空氣濕 度（用相對濕度表示）保持在控制限值范圍內的能力。 ? 濕度測試應該與溫度測試一起進行。 儀器：聲級計。 照度測定 儀器 室內照度可用便攜式照度計測定。檢測點平面與地面的距離 m。 圖 5 照 度 測 點 布 置 圖 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 15 頁 共 91 頁 可接受標準 ? 各房間的各測試點照度均應 不低于 300Lx； 測定結果見附件 36。 測定程序 測試方法如下： 在生產結束后， 用塵埃粒子計數(shù)器測出潔凈室內塵埃粒子濃度，定時讀數(shù)直到濃度達到 靜態(tài)標準 為止。在進行“靜態(tài)”監(jiān)測時，需注意應在生產操作全部結束，操作人員撤離生產現(xiàn)場并經 15 ～ 20 分鐘自凈后進行監(jiān)測（如 圖 6）。 A NL：最少采樣點數(shù)目（四舍五入取整） A：潔凈區(qū)的面積，以 m2 計 (單向流時，該面積可視為氣流截面的面積 ) 具體數(shù)值見下表： 潔凈區(qū)面積／ m2 采樣點數(shù)目 ＜ 10 13 1020 34 2040 46 40100 610 100200 1014 200400 1420 4001000 2032 10002020 3245 2020 45 采樣量的設置 ? 關于采樣量的設置，通過如下公式計算得來： VS =20/ Cn， m 1000。 ? A 級、 B 級采樣量每個點不少于 1000L。 對應各潔凈級別的至少采樣量為： 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 17 頁 共 91 頁 潔凈級別 至少采樣量（ L） ≥ m ≥ 5μ m B(靜態(tài) ) 690L B( 動態(tài) )/ C(靜態(tài) ) 2L C( 動態(tài) )/ D(靜態(tài) ) 2L 2L 備注：關于 A 級潔凈區(qū)，中國新版 GMP 明確規(guī)定“每個采樣點的采樣量不得少于 1m3”。 ? 采樣注意事項 采樣管口宜向上。 平均值的均值 L AAAM L????? 21 式中： M——— 平均值的均值，即潔凈室（區(qū)）的平均粒子濃度，粒 /m3； Ai——— 某一采樣點的平均粒子濃度（ i=1， 2，?， L），粒 /m3； L——— 某一潔凈室（區(qū)）內的總采樣點數(shù)，個。 95： 95%置信上限的 t 分布系數(shù)，見下表， L 2 3 4 5 6 7 8 9 9 t ??? 需要注意的是，當采樣點數(shù)只有 1 個或多于 9 個時，則不用計算 95%置信上限。 浮游菌檢測培養(yǎng)皿的準備 培養(yǎng)皿的直徑為 90mm 15 mm 的凹碟，其中所使用的培養(yǎng)基為 大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（ TSA） 。 檢測程序 ? 儀器經消毒后先不放入培養(yǎng)基平皿，開動儀器使真空 泵抽氣，使儀器中的殘余消毒劑蒸發(fā)，時間不少于 5min。每個點采樣量為 100L/min10min1 次。具體采樣點位置和數(shù)量見下表。 ? 菌落計數(shù) —— 用肉眼直接計數(shù)，然后用 5～ 10 倍放大鏡檢查，是否有遺漏。 —— 由于細菌種類繁多，差別甚大，計數(shù)時一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細觀察，湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設施 、 KS1空調凈化系統(tǒng) 再 驗證方案 第 21 頁 共 91 頁 不要漏計培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，必要時用顯微鏡鑒別。 采樣點布置的規(guī)則見下圖（圖 7）。 ? 結果計算 —— 用計數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)。 ? 恒溫培養(yǎng)箱：必須定期對培養(yǎng)箱的溫度計進行檢定。 ? 將培養(yǎng)基加熱熔化，冷卻至約 45℃在無菌操作條件下將培養(yǎng)基注入培養(yǎng)皿，每皿約15ml。 —— 在 30～ 35℃培養(yǎng)，時間不少于 2天。 ? 注意事項 —— 測試用具要做滅菌處理，以確保測試的可靠性、正確性。 —— 采樣前應仔細檢查每個培養(yǎng)皿的質量，如發(fā)現(xiàn)變質、破損或污染的應剔除。 ? 測試時間 —— 測試應在凈化空調系統(tǒng)正常運行不少于 30min 后開始。 ? 采樣點的布置 —— 工作區(qū)測試點位置離地 ～ 左右（略高于工作面）。 結果評定 ? 用平均菌落數(shù)判斷潔凈室的空氣中的微生物。 運行確認結論 對 固體制劑車間廠房設施、 KS1 空調凈化系統(tǒng) 運行確認的各項內容和指標進行評價和總結。 建議潔凈區(qū)潔凈度監(jiān)測周期。 取樣計劃 對 HVAC 系統(tǒng)進行連續(xù) 3次的靜態(tài)測試， 3次試驗分別在 3天內完成；然后進行連續(xù)2 周的模擬動態(tài)監(jiān)測，每周 7天。 室內濕度的測定（靜態(tài)） 測試方法及標準詳見 項下，測試結果見附件 34。 房間沉降菌的測試（靜態(tài)） 測試方法及標準詳見 項下，測試結果見附件 40。 測試報告中應標明測試時所采用的狀態(tài)和室內測試人員數(shù)。設定好需采集的升數(shù)和延遲的時間參數(shù)后，置采樣口于采樣點后（一般 A 級潔凈區(qū)，可在離