【正文】 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)人 1 概 述 口服制劑 車間廠房空氣凈化系統(tǒng)由 河南省醫(yī)藥設(shè)計(jì)院有限公司設(shè)計(jì) 。 潔凈區(qū)面積 483 m2。 本次驗(yàn)證屬于空調(diào)凈化系統(tǒng) 改造 后的 再 驗(yàn)證。 證明該空調(diào)系統(tǒng)在按照擬定的操作程序和相關(guān)管理文件操作下，可以使 固體 制劑 車間潔凈室的環(huán)境控制滿足生產(chǎn)工藝和最新發(fā)布的 GMP 規(guī)范要求。廠房污染 4 不符合 SOP 缺乏培訓(xùn) 3 設(shè)計(jì)上只有經(jīng)過更衣室才能進(jìn)入車間 SOP 到位 2 24 檢查車間的進(jìn)人控制及人流 確認(rèn) SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓(xùn)記錄到位 2 2 1 4 產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn) 4 不符合 SOP 缺乏培訓(xùn) 3 根據(jù)設(shè)計(jì)，要求經(jīng)過更衣室進(jìn)入不同區(qū)域 SOP 到位 洗手及消毒設(shè)施到位 1 12 檢查車間的進(jìn)入控制及人流 檢查 SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓(xùn)記錄到位 2 2 1 4 設(shè)計(jì) 顆粒引起的產(chǎn)品污染 車間微生物污染 4 過濾器 壓差不當(dāng) 2 儀表安裝 空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 完整性測(cè)試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測(cè)微生物污染水平 1 8 確認(rèn) HEPA過濾器的安裝，且維護(hù)方案到位 確認(rèn)關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn) 按 照工藝需求驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)（顆粒等級(jí)、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測(cè)試、壓差等） 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 2 1 1 2 工藝參數(shù) /風(fēng)量 產(chǎn)品污染 4 進(jìn)風(fēng)口和排風(fēng)口位置布 2 安裝儀表測(cè)量每個(gè)房間內(nèi)的風(fēng)量、 1 8 確認(rèn) HEPA過濾器的安裝，且維護(hù)方案到位 2 1 1 2 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 4 頁 共 91 頁 置錯(cuò)誤，形成空氣不流通區(qū) 房間過濾器堵塞造成壓差平衡問題 進(jìn) /排風(fēng)閥調(diào)節(jié)錯(cuò)誤 壓差 空調(diào)控制系統(tǒng) 完整性測(cè)試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測(cè)微生物污染水平 確認(rèn)關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn) 按照工藝需求驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)（顆粒等級(jí)、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測(cè)試 、空氣速度等） 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 工藝參數(shù) /房間溫度 舒適環(huán)境缺失 1 工藝參數(shù)不當(dāng) 2 安裝儀表測(cè)量每個(gè)房間的溫度 空調(diào)控制系統(tǒng) 1 2 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)的溫度 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 1 1 1 1 工藝參數(shù) /房間濕度 舒適環(huán)境缺失 1 工藝參數(shù)不當(dāng) 2 安裝儀表測(cè)量每個(gè)房間的濕度 空調(diào)控制系統(tǒng) 1 2 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)的濕度 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 1 1 1 1 4 驗(yàn)證前準(zhǔn)備 驗(yàn)證方案起草人有責(zé)任在方案批準(zhǔn)后（且在驗(yàn)證實(shí)施前）對(duì)本次驗(yàn)證相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)。 車間內(nèi)部檢查 驗(yàn)證小組按照設(shè)計(jì)確認(rèn)要求，對(duì)車間內(nèi)部進(jìn)行了檢查確認(rèn)，詳細(xì)檢查結(jié)果見附件 3。 空調(diào)機(jī)組檢查 驗(yàn)證小組按照設(shè)計(jì)確認(rèn)要求，對(duì) 固體 制劑車間 空調(diào)機(jī)組進(jìn)行了檢查確認(rèn)，詳細(xì)檢查結(jié)果見附件 7。 文件名稱 文件號(hào) 狀態(tài) 存放地 KS1 空調(diào)凈化系統(tǒng) 操作規(guī)程 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 平面布置圖 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 人流物流 流向圖 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 梯度壓差圖 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） 固體制劑車間 風(fēng)量平衡表 批準(zhǔn) 是（ ） 否（ ） 檢查人 /日期 : 復(fù)核人 /日期 : 文件圖紙清單 空調(diào)凈化系統(tǒng)安裝有關(guān)的工程圖紙清單及 空氣凈化系統(tǒng)基本資料記錄于 附件 附件 9， 并 將圖紙復(fù)印件附上。 詳見附件 10: 確認(rèn)測(cè)試設(shè)備和材料 。 詳見附件 14：空調(diào)設(shè)備安裝儀器儀表一覽表 空氣處理設(shè)備安裝確認(rèn) 空氣處理設(shè)備：主要指空調(diào)器。 材料 對(duì)照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查空調(diào) 機(jī)的材料 。 蒸汽連接 對(duì)蒸汽連接情況進(jìn)行檢查，并做好記錄。 冷卻水 對(duì)冷卻水情況進(jìn)行檢查，并做好記。 送回風(fēng)管安裝及檢查 檢查風(fēng)管材質(zhì)、保溫材料、風(fēng)管走向等項(xiàng)目，并對(duì)檢查結(jié)果予以記錄。 風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清洗確認(rèn) 風(fēng)管系統(tǒng)吊裝前，先用清潔劑或酒精將內(nèi)壁擦拭干凈，并在風(fēng)管兩端用 PVC 封住，等待吊裝。 風(fēng)管漏風(fēng)（漏光）性檢查 HVAC 系統(tǒng)通風(fēng)管道安裝完成后，在安裝保溫層之前必須進(jìn)行漏風(fēng)檢查。 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 8 頁 共 91 頁 1231 2圖 1 漏 光 試 驗(yàn) 法 檢 查 系 統(tǒng)1 、 保 護(hù) 罩 2 、 燈 泡 3 、 電 線 檢查項(xiàng)目和結(jié)果記錄在附件 23。 空調(diào)器密封性檢查見附件 24。 附件 25：潔凈區(qū)的內(nèi)表面檢查記錄。 附件 26：報(bào)警裝置檢查記錄。 整理使用手冊(cè)，操作規(guī)程等技術(shù)資料，歸檔保存。 組合式空調(diào)器運(yùn)行記錄見附件 27。 通風(fēng)機(jī)的總風(fēng)量、新風(fēng)量及回風(fēng)量的測(cè)定 ? 測(cè)定方法：風(fēng)速截面積法 ? 儀器：風(fēng)速儀 ? 方法：在空調(diào)機(jī)組的送風(fēng)總管、回風(fēng)總管和新風(fēng)管的直管處，自左至右間距均勻開六個(gè)小孔，將熱球風(fēng)速儀插入小孔（如圖 2），自下而上均勻測(cè)定（測(cè)點(diǎn)位于 各個(gè)小斷面中心）風(fēng)管內(nèi)的風(fēng)速（取 5 點(diǎn)），依下式計(jì)算得出風(fēng)管的平均風(fēng)速 V 平均 ； V 平均 ＝ V1＋ V2＋??＋ Vn／ n(m／ s) 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 10 頁 共 91 頁 2 2 0 220測(cè) 定 孔圖 2 矩 形 風(fēng) 管 測(cè) 點(diǎn) 布 置 ? 計(jì)算： 風(fēng)管總風(fēng)量 L＝ 3600 F V 平均 (F為送風(fēng)總管的截面積 ) ? 可接受標(biāo)準(zhǔn)： 總風(fēng)量、回風(fēng)量及新風(fēng)量應(yīng)符合設(shè)計(jì)圖紙的要求。 室內(nèi)風(fēng)速、風(fēng)量的測(cè)定及房間換氣次數(shù)的計(jì)算 儀器：熱球風(fēng)速儀 對(duì)非單向流設(shè)施的送風(fēng)風(fēng)速測(cè)量 ? 程序：在每個(gè)終端過濾器的下風(fēng)向?qū)嵤y(cè)量。 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)速 ≥ ／ s。 測(cè)定結(jié)果見附件 30。 壓差檢測(cè)程序 從平面上最里面的房間開始測(cè)量，測(cè)量與其最緊鄰房間之間的壓差，按此模式繼續(xù)下去，直到測(cè)量出最后一個(gè)房間與走廊的壓差，走廊與室外環(huán)境之間的壓差。 測(cè)試儀器：塵埃粒子計(jì)數(shù)器 檢查方法：按《潔凈室（區(qū)）懸浮粒子測(cè)試管理規(guī)程》進(jìn)行檢查，用塵埃粒子計(jì)數(shù)器采樣頭離過濾 器距離約 23cm,沿過濾器內(nèi)邊框巡檢 ,掃描速度低于 5cm／ s。 儀 器：溫濕度計(jì)。 測(cè)點(diǎn)數(shù)按表確定： 波動(dòng)范圍 室面積≤ 50m2 每增加 20500m2 177。 10%RH 5 增加 3～ 5 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 13 頁 共 91 頁 ≤ ||℃ ≤ |5|% RH 點(diǎn)間距不應(yīng) 2 m，點(diǎn)數(shù)不應(yīng)少于 5 個(gè) ? 溫度探測(cè)器設(shè)置在工作高度距設(shè)施的吊頂、墻及地面不少于 300 ㎜。測(cè)點(diǎn)距外墻表面應(yīng)大于 米。 室內(nèi)濕度的測(cè)定 目的 本測(cè)試的目的是證明設(shè)施的空調(diào)系統(tǒng)在一定的時(shí)間內(nèi)，在被測(cè)區(qū)域內(nèi)把空氣濕 度（用相對(duì)濕度表示）保持在控制限值范圍內(nèi)的能力。 ? 濕度測(cè)試應(yīng)該與溫度測(cè)試一起進(jìn)行。 儀器：聲級(jí)計(jì)。 照度測(cè)定 儀器 室內(nèi)照度可用便攜式照度計(jì)測(cè)定。檢測(cè)點(diǎn)平面與地面的距離 m。 圖 5 照 度 測(cè) 點(diǎn) 布 置 圖 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 15 頁 共 91 頁 可接受標(biāo)準(zhǔn) ? 各房間的各測(cè)試點(diǎn)照度均應(yīng) 不低于 300Lx； 測(cè)定結(jié)果見附件 36。 測(cè)定程序 測(cè)試方法如下： 在生產(chǎn)結(jié)束后， 用塵埃粒子計(jì)數(shù)器測(cè)出潔凈室內(nèi)塵埃粒子濃度，定時(shí)讀數(shù)直到濃度達(dá)到 靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 為止。在進(jìn)行“靜態(tài)”監(jiān)測(cè)時(shí)，需注意應(yīng)在生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng) 15 ～ 20 分鐘自凈后進(jìn)行監(jiān)測(cè)（如 圖 6）。 A NL：最少采樣點(diǎn)數(shù)目（四舍五入取整） A：潔凈區(qū)的面積，以 m2 計(jì) (單向流時(shí)，該面積可視為氣流截面的面積 ) 具體數(shù)值見下表： 潔凈區(qū)面積／ m2 采樣點(diǎn)數(shù)目 ＜ 10 13 1020 34 2040 46 40100 610 100200 1014 200400 1420 4001000 2032 10002020 3245 2020 45 采樣量的設(shè)置 ? 關(guān)于采樣量的設(shè)置，通過如下公式計(jì)算得來： VS =20/ Cn， m 1000。 ? A 級(jí)、 B 級(jí)采樣量每個(gè)點(diǎn)不少于 1000L。 對(duì)應(yīng)各潔凈級(jí)別的至少采樣量為： 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 17 頁 共 91 頁 潔凈級(jí)別 至少采樣量（ L） ≥ m ≥ 5μ m B(靜態(tài) ) 690L B( 動(dòng)態(tài) )/ C(靜態(tài) ) 2L C( 動(dòng)態(tài) )/ D(靜態(tài) ) 2L 2L 備注：關(guān)于 A 級(jí)潔凈區(qū)，中國新版 GMP 明確規(guī)定“每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1m3”。 ? 采樣注意事項(xiàng) 采樣管口宜向上。 平均值的均值 L AAAM L????? 21 式中： M——— 平均值的均值，即潔凈室（區(qū)）的平均粒子濃度，粒 /m3； Ai——— 某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度（ i=1， 2，?， L），粒 /m3； L——— 某一潔凈室（區(qū)）內(nèi)的總采樣點(diǎn)數(shù)，個(gè)。 95： 95%置信上限的 t 分布系數(shù)，見下表， L 2 3 4 5 6 7 8 9 9 t ??? 需要注意的是，當(dāng)采樣點(diǎn)數(shù)只有 1 個(gè)或多于 9 個(gè)時(shí)，則不用計(jì)算 95%置信上限。 浮游菌檢測(cè)培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備 培養(yǎng)皿的直徑為 90mm 15 mm 的凹碟，其中所使用的培養(yǎng)基為 大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（ TSA） 。 檢測(cè)程序 ? 儀器經(jīng)消毒后先不放入培養(yǎng)基平皿，開動(dòng)儀器使真空 泵抽氣，使儀器中的殘余消毒劑蒸發(fā)，時(shí)間不少于 5min。每個(gè)點(diǎn)采樣量為 100L/min10min1 次。具體采樣點(diǎn)位置和數(shù)量見下表。 ? 菌落計(jì)數(shù) —— 用肉眼直接計(jì)數(shù)，然后用 5～ 10 倍放大鏡檢查，是否有遺漏。 —— 由于細(xì)菌種類繁多，差別甚大，計(jì)數(shù)時(shí)一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細(xì)觀察，湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 21 頁 共 91 頁 不要漏計(jì)培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，必要時(shí)用顯微鏡鑒別。 采樣點(diǎn)布置的規(guī)則見下圖（圖 7）。 ? 結(jié)果計(jì)算 —— 用計(jì)數(shù)方法得出各個(gè)培養(yǎng)皿的菌落數(shù)。 ? 恒溫培養(yǎng)箱：必須定期對(duì)培養(yǎng)箱的溫度計(jì)進(jìn)行檢定。 ? 將培養(yǎng)基加熱熔化，冷卻至約 45℃在無菌操作條件下將培養(yǎng)基注入培養(yǎng)皿，每皿約15ml。 —— 在 30～ 35℃培養(yǎng)，時(shí)間不少于 2天。 ? 注意事項(xiàng) —— 測(cè)試用具要做滅菌處理，以確保測(cè)試的可靠性、正確性。 —— 采樣前應(yīng)仔細(xì)檢查每個(gè)培養(yǎng)皿的質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)變質(zhì)、破損或污染的應(yīng)剔除。 ? 測(cè)試時(shí)間 —— 測(cè)試應(yīng)在凈化空調(diào)系統(tǒng)正常運(yùn)行不少于 30min 后開始。 ? 采樣點(diǎn)的布置 —— 工作區(qū)測(cè)試點(diǎn)位置離地 ～ 左右（略高于工作面）。 結(jié)果評(píng)定 ? 用平均菌落數(shù)判斷潔凈室的空氣中的微生物。 運(yùn)行確認(rèn)結(jié)論 對(duì) 固體制劑車間廠房設(shè)施、 KS1 空調(diào)凈化系統(tǒng) 運(yùn)行確認(rèn)的各項(xiàng)內(nèi)容和指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)和總結(jié)。 建議潔凈區(qū)潔凈度監(jiān)測(cè)周期。 取樣計(jì)劃 對(duì) HVAC 系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù) 3次的靜態(tài)測(cè)試， 3次試驗(yàn)分別在 3天內(nèi)完成；然后進(jìn)行連續(xù)2 周的模擬動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，每周 7天。 室內(nèi)濕度的測(cè)定（靜態(tài)） 測(cè)試方法及標(biāo)準(zhǔn)詳見 項(xiàng)下，測(cè)試結(jié)果見附件 34。 房間沉降菌的測(cè)試（靜態(tài)） 測(cè)試方法及標(biāo)準(zhǔn)詳見 項(xiàng)下，測(cè)試結(jié)果見附件 40。 測(cè)試報(bào)告中應(yīng)標(biāo)明測(cè)試時(shí)所采用的狀態(tài)和室內(nèi)測(cè)試人員數(shù)。設(shè)定好需采集的升數(shù)和延遲的時(shí)間參數(shù)后，置采樣口于采樣點(diǎn)后（一般 A 級(jí)潔凈區(qū)，可在離