【正文】 成的影響，宜同時(shí)進(jìn)行陰性對照試驗(yàn)，每次或每個區(qū)域取 1 個對照皿，與采樣皿同法操作， 但不需暴露采樣，然后與采樣后的培養(yǎng)皿（ TSA）一起放入培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，結(jié)果應(yīng)無菌落生長。 ? 使用前將培養(yǎng)皿置于 121℃濕熱滅菌 30min。 ? 菌落計(jì)數(shù) —— 用肉眼直接計(jì)數(shù)，然后用 5～ 10 倍放大鏡檢查，是否有遺漏。 沉降菌測試前，被測試潔凈區(qū)的溫濕度須達(dá)到規(guī)定的要求，靜壓差必須控制在規(guī)定值內(nèi)。 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 25 頁 共 91 頁 記錄：測試報(bào)告中應(yīng)記錄測試者的名稱和地址測試日期，測試依據(jù)，被測潔凈室的平面位置，有關(guān)測試儀器及其測試方法描述，測試結(jié)果。確認(rèn)空氣凈化系統(tǒng)能夠連續(xù)、穩(wěn)定地使?jié)崈魠^(qū)的潔凈度符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝的要求。測試記錄見附件 38。 浮游菌檢測培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備 培養(yǎng)皿的直徑為 90mm 15 mm 的凹碟，其中所使用的培養(yǎng)基為 大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（ TSA） 。 取樣點(diǎn)選取根據(jù)房間的面積，具體參照 N≥ S ， N 表示取樣點(diǎn)的數(shù)量， S 表示檢測房間的面積。 —— 由于細(xì)菌種類繁多，差別甚大，計(jì)數(shù)時(shí)一般用透射光于培養(yǎng)皿背面或正面仔細(xì)觀察，不要漏計(jì)培養(yǎng)皿邊緣生長的菌落，必要時(shí)用顯微鏡鑒別。 結(jié)果計(jì)算 ? 用計(jì)數(shù)方法得出各個培養(yǎng)皿的菌落數(shù)。 ? 將培養(yǎng)基加熱熔化，冷卻至約 45℃在無菌操作條件下將培養(yǎng)基注入培養(yǎng)皿，每皿約15ml。 注意事項(xiàng) 測試用具要做滅菌處理，以確保測試的可靠性、正確性。 沉降菌計(jì)數(shù) 采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 31 頁 共 91 頁 ? 最少采樣點(diǎn)數(shù)目：沉降菌的最少采樣點(diǎn)數(shù)可按下表確定。 潔凈區(qū)內(nèi)的平均菌落數(shù)必須符合所選定的評定標(biāo)準(zhǔn)。 ? 取樣后，需要立即用適當(dāng)?shù)南緞┎潦帽蝗颖砻?，以除去殘留瓊脂? 風(fēng)機(jī)故障報(bào)警系統(tǒng)性能確認(rèn) 確認(rèn)組合風(fēng)柜風(fēng)機(jī)在突發(fā)故障狀態(tài)下能發(fā)出蜂鳴閃光報(bào)警 ，便于車間采用有效措施應(yīng)對。 10 驗(yàn)證評價(jià)及結(jié)論 對 固體制劑車間廠房設(shè)施、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)及性能確認(rèn)的各項(xiàng)內(nèi)容和指標(biāo)進(jìn)行總的評價(jià)，并得出 固體制劑車間廠房設(shè)施、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 驗(yàn)證的最終結(jié)論。下列房間的面積充足： a．存放待檢原料、中間產(chǎn) 品的面積； b．中間產(chǎn)品 化驗(yàn)室面積； c．設(shè)備清洗面積； d．清潔工具間面積； 原材料、中間產(chǎn) 品的面積，以免錯誤投產(chǎn)。 消防通道與設(shè)施 消防通道暢通，設(shè)施齊備、完好。 潔凈 區(qū) 門、窗以及隔斷等 縫隙均密封。 線路與穿線管 潔凈區(qū)內(nèi)的電氣管線管口，以及安裝于墻上的各種電器設(shè)備與墻體接縫處均應(yīng)有可靠密封。 管道密封 給排水支管及消防噴淋管道穿過潔凈室頂棚、墻壁和樓板處設(shè)套管，管道與套道之間必須有可靠的密封措施。引入潔凈室內(nèi)的支管暗敷。潔凈室 (區(qū) )內(nèi)各種管道、燈具、通風(fēng)口及其他公 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 38 頁 共 91 頁 用設(shè)施，在設(shè)計(jì)和安裝時(shí)應(yīng)考慮使用中避免出現(xiàn)不易清潔的部位。墻與地面的交界處宜成弧形。 容器具清洗間 有設(shè)備及容器具洗滌區(qū)。 防止氣候影響設(shè)施 生產(chǎn)車間、倉庫、質(zhì)量管理部門 布局合理 。偏差處理單和變更單經(jīng)過批準(zhǔn)后其原件必須附在驗(yàn)證報(bào)告中。 房間壓差的測試（動態(tài)） 測試方法及標(biāo)準(zhǔn)詳見 項(xiàng)下，測試結(jié)果見附件 31。 取樣 ? 表面微生物檢測用于表面菌監(jiān)測，接觸平皿法廣泛應(yīng)用。 結(jié) 果計(jì)算 單 個沉降碟的暴露時(shí)間可 以少 于 4 小 時(shí)， 同一 位置可使用多個沉降碟連續(xù)進(jìn) 行監(jiān) 測并累積計(jì)數(shù)。 ? 沉降菌測試前，被測試潔凈區(qū)已經(jīng)過消毒。 菌 落計(jì)數(shù) ? 用肉眼直接計(jì)數(shù)，然后用 5～ 10 倍放大鏡檢查，是否有遺漏。 ? 使用前將培養(yǎng)皿置于 121℃濕熱滅菌 30min。 最小采樣量： 潔凈度級別 采樣量（ L／ 次） A、 B 級 1000 C 級 500 D 級 100 ? 采樣注意事項(xiàng) —— 對于單向流潔凈室或送風(fēng)口，采樣器采樣口朝向應(yīng)正對氣流方向；對于非單向流潔凈室，采樣口向上； —— 布置采樣點(diǎn)時(shí)，至少應(yīng)盡量避開塵埃較集中的回風(fēng)口； —— 采樣時(shí)，測試人員應(yīng)站在采樣口的下風(fēng)側(cè)，并盡量少走動； —— 應(yīng)采取一切措施防止采樣過程的污染和其他可能對樣本的污染； —— 培養(yǎng)皿在用于檢測時(shí)，為避免培養(yǎng)皿運(yùn)輸或搬動過程造成的影響，宜同時(shí)進(jìn)行陰性湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 29 頁 共 91 頁 對照試驗(yàn)，每次或每個區(qū)域取 1 個對照皿，與采樣 皿同法操作，但不需暴露采樣，然后與采樣后的培養(yǎng)皿（ TSA）一起放入培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)，結(jié)果應(yīng)無菌落生長。 —— 采取一切措施防止人為對樣本的污染。設(shè)定好需采集的升數(shù)和延遲的時(shí)間參數(shù)后，置采樣口于采樣點(diǎn)后（一般 A 級潔凈區(qū)，可在離藥物敞口處 30cm 處設(shè)測點(diǎn)），按 “YES”，儀器開始抽空氣采樣。 房間沉降菌的測試（靜態(tài)） 測試方法及標(biāo)準(zhǔn)詳見 項(xiàng)下，測試結(jié)果見附件 40。 取樣計(jì)劃 對 HVAC 系統(tǒng)進(jìn)行連續(xù) 3次的靜態(tài)測試， 3次試驗(yàn)分別在 3天內(nèi)完成；然后進(jìn)行連續(xù)2 周的模擬動態(tài)監(jiān)測，每周 7天。 運(yùn)行確認(rèn)結(jié)論 對 固體制劑車間廠房設(shè)施、 KS1 空調(diào)凈化系統(tǒng) 運(yùn)行確認(rèn)的各項(xiàng)內(nèi)容和指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)和總結(jié)。 ? 采樣點(diǎn)的布置 —— 工作區(qū)測試點(diǎn)位置離地 ～ 左右（略高于工作面）。 —— 采樣前應(yīng)仔細(xì)檢查每個培養(yǎng)皿的質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)變質(zhì)、破損或污染的應(yīng)剔除。 —— 在 30～ 35℃培養(yǎng)，時(shí)間不少于 2天。 ? 恒溫培養(yǎng)箱：必須定期對培養(yǎng)箱的溫度計(jì)進(jìn)行檢定。 采樣點(diǎn)布置的規(guī)則見下圖（圖 7）。 ? 菌落計(jì)數(shù) —— 用肉眼直接計(jì)數(shù)，然后用 5～ 10 倍放大鏡檢查，是否有遺漏。每個點(diǎn)采樣量為 100L/min10min1 次。 浮游菌檢測培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備 培養(yǎng)皿的直徑為 90mm 15 mm 的凹碟，其中所使用的培養(yǎng)基為 大豆酪蛋白瓊脂培養(yǎng)基（ TSA） 。 平均值的均值 L AAAM L????? 21 式中： M——— 平均值的均值，即潔凈室（區(qū)）的平均粒子濃度，粒 /m3； Ai——— 某一采樣點(diǎn)的平均粒子濃度（ i=1， 2，?， L），粒 /m3； L——— 某一潔凈室（區(qū)）內(nèi)的總采樣點(diǎn)數(shù)，個。 對應(yīng)各潔凈級別的至少采樣量為： 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 17 頁 共 91 頁 潔凈級別 至少采樣量（ L） ≥ m ≥ 5μ m B(靜態(tài) ) 690L B( 動態(tài) )/ C(靜態(tài) ) 2L C( 動態(tài) )/ D(靜態(tài) ) 2L 2L 備注：關(guān)于 A 級潔凈區(qū)，中國新版 GMP 明確規(guī)定“每個采樣點(diǎn)的采樣量不得少于 1m3”。 A NL：最少采樣點(diǎn)數(shù)目（四舍五入取整） A：潔凈區(qū)的面積，以 m2 計(jì) (單向流時(shí)，該面積可視為氣流截面的面積 ) 具體數(shù)值見下表： 潔凈區(qū)面積／ m2 采樣點(diǎn)數(shù)目 ＜ 10 13 1020 34 2040 46 40100 610 100200 1014 200400 1420 4001000 2032 10002020 3245 2020 45 采樣量的設(shè)置 ? 關(guān)于采樣量的設(shè)置，通過如下公式計(jì)算得來： VS =20/ Cn， m 1000。 測定程序 測試方法如下： 在生產(chǎn)結(jié)束后， 用塵埃粒子計(jì)數(shù)器測出潔凈室內(nèi)塵埃粒子濃度，定時(shí)讀數(shù)直到濃度達(dá)到 靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 為止。檢測點(diǎn)平面與地面的距離 m。 儀器：聲級計(jì)。 室內(nèi)濕度的測定 目的 本測試的目的是證明設(shè)施的空調(diào)系統(tǒng)在一定的時(shí)間內(nèi)，在被測區(qū)域內(nèi)把空氣濕 度（用相對濕度表示）保持在控制限值范圍內(nèi)的能力。 10%RH 5 增加 3～ 5 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 13 頁 共 91 頁 ≤ ||℃ ≤ |5|% RH 點(diǎn)間距不應(yīng) 2 m，點(diǎn)數(shù)不應(yīng)少于 5 個 ? 溫度探測器設(shè)置在工作高度距設(shè)施的吊頂、墻及地面不少于 300 ㎜。 儀 器：溫濕度計(jì)。 壓差檢測程序 從平面上最里面的房間開始測量，測量與其最緊鄰房間之間的壓差，按此模式繼續(xù)下去，直到測量出最后一個房間與走廊的壓差，走廊與室外環(huán)境之間的壓差。 ? 可接受標(biāo)準(zhǔn) 風(fēng)速 ≥ ／ s。 通風(fēng)機(jī)的總風(fēng)量、新風(fēng)量及回風(fēng)量的測定 ? 測定方法：風(fēng)速截面積法 ? 儀器：風(fēng)速儀 ? 方法：在空調(diào)機(jī)組的送風(fēng)總管、回風(fēng)總管和新風(fēng)管的直管處，自左至右間距均勻開六個小孔，將熱球風(fēng)速儀插入小孔（如圖 2），自下而上均勻測定（測點(diǎn)位于 各個小斷面中心）風(fēng)管內(nèi)的風(fēng)速（取 5 點(diǎn)），依下式計(jì)算得出風(fēng)管的平均風(fēng)速 V 平均 ； V 平均 ＝ V1＋ V2＋??＋ Vn／ n(m／ s) 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 10 頁 共 91 頁 2 2 0 220測 定 孔圖 2 矩 形 風(fēng) 管 測 點(diǎn) 布 置 ? 計(jì)算： 風(fēng)管總風(fēng)量 L＝ 3600 F V 平均 (F為送風(fēng)總管的截面積 ) ? 可接受標(biāo)準(zhǔn)： 總風(fēng)量、回風(fēng)量及新風(fēng)量應(yīng)符合設(shè)計(jì)圖紙的要求。 整理使用手冊，操作規(guī)程等技術(shù)資料，歸檔保存。 附件 25：潔凈區(qū)的內(nèi)表面檢查記錄。 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 8 頁 共 91 頁 1231 2圖 1 漏 光 試 驗(yàn) 法 檢 查 系 統(tǒng)1 、 保 護(hù) 罩 2 、 燈 泡 3 、 電 線 檢查項(xiàng)目和結(jié)果記錄在附件 23。 風(fēng)管及空調(diào)設(shè)備清洗確認(rèn) 風(fēng)管系統(tǒng)吊裝前，先用清潔劑或酒精將內(nèi)壁擦拭干凈，并在風(fēng)管兩端用 PVC 封住，等待吊裝。 冷卻水 對冷卻水情況進(jìn)行檢查，并做好記。 材料 對照設(shè)計(jì)圖紙及供應(yīng)商提供的技術(shù)資料，檢查空調(diào) 機(jī)的材料 。 詳見附件 10: 確認(rèn)測試設(shè)備和材料 。 空調(diào)機(jī)組檢查 驗(yàn)證小組按照設(shè)計(jì)確認(rèn)要求，對 固體 制劑車間 空調(diào)機(jī)組進(jìn)行了檢查確認(rèn)，詳細(xì)檢查結(jié)果見附件 7。廠房污染 4 不符合 SOP 缺乏培訓(xùn) 3 設(shè)計(jì)上只有經(jīng)過更衣室才能進(jìn)入車間 SOP 到位 2 24 檢查車間的進(jìn)人控制及人流 確認(rèn) SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓(xùn)記錄到位 2 2 1 4 產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn) 4 不符合 SOP 缺乏培訓(xùn) 3 根據(jù)設(shè)計(jì)，要求經(jīng)過更衣室進(jìn)入不同區(qū)域 SOP 到位 洗手及消毒設(shè)施到位 1 12 檢查車間的進(jìn)入控制及人流 檢查 SOPS（衛(wèi)生及更衣）以及培訓(xùn)記錄到位 2 2 1 4 設(shè)計(jì) 顆粒引起的產(chǎn)品污染 車間微生物污染 4 過濾器 壓差不當(dāng) 2 儀表安裝 空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 完整性測試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測微生物污染水平 1 8 確認(rèn) HEPA過濾器的安裝，且維護(hù)方案到位 確認(rèn)關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn) 按 照工藝需求驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)（顆粒等級、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測試、壓差等） 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 2 1 1 2 工藝參數(shù) /風(fēng)量 產(chǎn)品污染 4 進(jìn)風(fēng)口和排風(fēng)口位置布 2 安裝儀表測量每個房間內(nèi)的風(fēng)量、 1 8 確認(rèn) HEPA過濾器的安裝，且維護(hù)方案到位 2 1 1 2 湖北明和 藥業(yè)有限公司 固體 制劑車間 廠房設(shè)施 、 KS1空調(diào)凈化系統(tǒng) 再 驗(yàn)證方案 第 4 頁 共 91 頁 置錯誤，形成空氣不流通區(qū) 房間過濾器堵塞造成壓差平衡問題 進(jìn) /排風(fēng)閥調(diào)節(jié)錯誤 壓差 空調(diào)控制系統(tǒng) 完整性測試（適用于 HEPA 過濾器） 取樣方案監(jiān)測微生物污染水平 確認(rèn)關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn) 按照工藝需求驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)（顆粒等級、微生物控制、 HEPA 過濾器完整性測試 、空氣速度等） 驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)控制系統(tǒng) 工藝參數(shù) /房間溫度