【正文】 血管內(nèi)皮細(xì)胞與心血管疾病 VEC and Cardiovascular Diseases 臨床病理生理學(xué) 武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室 王保華 202210 Physiology 1998 For discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system. Peter Agre Chemistry 2022 For discovery of water channels Recent Nobel Prizes related to endothelial physiology 講述內(nèi)容 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞的 形態(tài)結(jié)構(gòu) ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞的 功能 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞的 異質(zhì)性 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞 功能障礙 ? 血管內(nèi)皮細(xì)胞 功能的測定 ? 血管內(nèi)皮 功能異常與心血管疾病 血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu) ? 循環(huán)血液與血管壁內(nèi)皮下組織之間的 單層細(xì)胞 ，通過各種結(jié)締組織纖維，附著在內(nèi)皮下組織。 ? 形態(tài)扁平 、 略長 、 呈多角形 ， 細(xì)胞相互排列緊密 ， 呈 “鵝卵石 ”樣外觀 。 ? 形態(tài)學(xué)標(biāo)記： Weibel－ Palade小體 （ Von Willebrand因子貯存和加工構(gòu)器官 ） 。 ? 內(nèi)皮細(xì)胞之間的 連接 有 粘附連接 、 緊密連接 和 縫隙連接 。 ? 內(nèi)皮細(xì)胞的管腔面上存在有突起的 微絨毛 ， 上面覆蓋著一層主要由多糖構(gòu)成的細(xì)胞外衣 ， 稱為 “fuzzy coat”。 LUMEN Tunica adventitia Tunica media Tunica intima Can you see the endothelium? LUMEN Note the individual Endothelial Cells Vasoconstriction and dilatation Normal Vasoconstriction Vasodilatation Vasoconstriction Vasodilatation Vasoconstriction and dilatation ↓ Resistance to flow ↑ Resistance to flow Endothelial Apoptosis Normal Apoptosed Human Umbilical Artery Endothelial Cells (HUAEC) Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC) WeibelPalade body (arrows) in the cytoplasm of endothelial cell Lung Microvascular Endothelial Cells HMVECL stained for von Willebrand factor HUVECs Factin microfilaments yellowish von Willebrand factor (Weibelpalade bodies) orange vinculin plaques greenish nuclei blue (DAPI) Cell Junctions Tight Junction Gap Junction Adhesion Junction —— Desmosome Microvilli and Glycoprotein Surface Coat Microvilli of Cultured HUVEC （ EM） The Endothelium As an Endocrine Organ 血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能 ? 調(diào)節(jié) 血管通透性 ? 維持 血管壁的完整性 ? 釋放 血管活性物質(zhì) ，調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài) ? 調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移 ? 調(diào)節(jié) 凝血 與 抗凝 之間的動態(tài)平衡，維持血液流動性 ? 抗白細(xì)胞粘附 ? 修飾（氧化）轉(zhuǎn)移入動脈壁的脂蛋白 調(diào)節(jié)血管通透性 ? 血管壁內(nèi)外物質(zhì)交換和轉(zhuǎn)移的選擇性的通透屏障 內(nèi)皮細(xì)胞間的 緊密連接 能有效地防止血漿成分和血液細(xì)胞無序地漏出 。正常只有 110%的血漿蛋白能通過血管壁進(jìn)入周圍組織 ? 物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式 ： (1)對流和彌散 (主要是水 、 氣體和脂溶性物質(zhì) )； (2)通過內(nèi)皮細(xì)胞間隙的擴(kuò)散； (3)吞飲小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)； (4)穿內(nèi)皮小管的運(yùn)輸； (5)受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運(yùn) ? 影響物質(zhì)通過內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)的因素： (1)血管的部位； (2)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性； (3)血壓及血液動力學(xué)因素； (4)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的血漿濃度和分子量大??； (5)物質(zhì)與組織的親和程度； (6)血管活性物質(zhì)； (7)炎癥 、 損傷等因素 W. Rose Mehta amp。 Malik (2022) Physiol Rev 86: 279367. Endothelial transport pathways 維持血管壁的完整性 ? 內(nèi)皮細(xì)胞 、 血管平滑肌細(xì)胞 和 成纖維細(xì)胞 等構(gòu)成了血管壁的主要細(xì)胞成分 ? 內(nèi)皮細(xì)胞 通過它的 合成物質(zhì) 與內(nèi)皮下組織一起參與了維持血管壁的完整性 ? 在組織損傷修復(fù)的過程中 ， 血管的再生是通過內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖 而完成的 內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的血管活性物質(zhì) ? 舒血管物質(zhì) 內(nèi)皮依賴性舒張因子（ NO/EDRF） 前列環(huán)素（ PGI2 ） 血管內(nèi)皮細(xì)胞超極化因子（ EDHF ） 緩激肽、乙酰輔酶 A等 ? 縮血管物質(zhì) 內(nèi)皮素（ ET） 由 EC 轉(zhuǎn)化血液中的血管緊張素 Ⅰ(Ang Ⅰ) 而來的 Ang Ⅱ 血小板活化因子（ PAF）、血栓素 A2 ( TXA2) 等 Tousoulis, et al., Heart 2022。 91: 353358. Endothelial cell functions ? Maintaining the vascular tone: Vasodilation and Vasoconstriction NO/EDRF ——作用最強(qiáng)的舒血管物質(zhì) ? 合成途徑 在 eNOS的作用下由 Larg合成 ? 舒血管機(jī)制 NO↑ →激活 GC → 胞內(nèi) cGMP↑ → 平滑肌內(nèi)內(nèi)游離 Ca2＋ ↓ →活化 cGMP依賴性蛋白激酶 → 改變細(xì)胞內(nèi)一系列蛋白質(zhì)磷酸化狀態(tài) → 肌球蛋白輕鏈脫磷酸化 → 平滑肌細(xì)胞松弛 ? 其它作用 (LNMMA) = N(G)monomethylLarginine W. Rose Shear stress ↑ → eNOS activation → NO production ↑ → smooth muscle relaxation Galley amp。 Webster 2022 Nitric Oxide Actions Effects ? Vasodilator ? Most important intrinsic dilator ? Antithrombotic ? Prevents cell adhesion amp。 Platelet aggregation ? Antiatherogenic ? Inhibits lipid oxidation amp。 ? monocyte migration ? Growth inhibitor ? inhibits cellular growth amp。 migration ? Antioxidant ? Scavenges superoxide anions ? Anti inflammatory ? Prevents generation of thrombosis and arteriosclerosis PGI2 ? 合成途徑 內(nèi)皮細(xì)胞 攝取循環(huán)血液中的 AA，也可由 PLA催化內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂生成 AA