【正文】 第十四章 治療心血管疾病的藥物 第一節(jié) 抗高血壓藥 一、概述 ? 抗高血壓藥 (antihypertensive agents)又稱降壓藥 ，主要治療原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓 。 高血壓病是世界各國最常見的心血管疾病 。 動脈血壓的升高可引起血管的病理性改變和左心室肥厚 ， 導致嚴重的心 、 腦 、 腎并發(fā)癥 ， 是腦卒中 ，心力衰竭和冠心病的主要危險因素 。 1999 WHO/ISH高血壓治療指南中將 18歲以上成人的血壓按不同水平分類如表 14― 1. 表 14１血壓水平的定義和分類（ WHO/ISH） ? 分類 收縮壓 (mmHg) 舒張壓（ mmHg） 理想血壓 正常血壓 正常高值 １級高血壓（＂輕度＂） 亞組：臨界高血壓 ２級高血壓（“中度”） ３級高血壓（＂重度＂） 單純收縮期高血壓 亞組：臨界收縮期高血壓 ＜１２０ ＜１３０ １３０～１３９ １４０～１５９ １４０～１４９ １６０～１７９ ≥１８０ ≥１４０ １４０～１４９ ＜８０ ＜８５ ８５～８９ ９０～９９ ９０～９４ １００～１０９ ≥１１０ ＜９０ ＜９０ ? 高血壓作為一個綜合征可分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓 。 根據(jù)血壓水平和心 、腦 、 腎等重要器官損害的程度 ， 可分為輕 、中 、 重度和一 、 二 、 三期高血壓 。 原發(fā)性高血壓約占 95%， 尚未發(fā)現(xiàn)其確切的發(fā)病原因 ， 但其藥物治療在近幾十年中進展顯著 。 合理應用抗高血壓藥并配合非藥物療法 ， 如限制鈉攝入 、 減輕體重 、 控制飲酒 、適當?shù)捏w育活動 ， 確能控制血壓并減少或防止心 、 腦 、 腎等并發(fā)證 。 二、高血壓病的致病因素與發(fā)病機理 ? 高血壓病的致病因素與人群的遺傳因素 、 膳食因素和肥胖有密切關系 。 父母均為正常血壓者其子女患高血壓的概率明顯低于父母均有高血壓者的概率 。 據(jù)流行病學調(diào)查 ， 有不少地區(qū)是高鈉 、 低鈣 、 低鉀 、 低動物蛋白膳食結構 ， 這些地區(qū)人群高血壓的患病率比較高 。 其它如高脂攝入 ， 大量飲酒 ， 吸煙等因素均和高血壓的發(fā)病有一定關系 。 我國近年由于營養(yǎng)改善 ， 因此多組人群中體重指數(shù) （ BMI） 上升 ， 流行病學調(diào)查表明 BMI與血壓相關 。 ? 高血壓病的發(fā)病機理未完全闡明，目前認為是在多種因素的影響下，致使血壓的調(diào)節(jié)功能失調(diào)而產(chǎn)生。機體內(nèi)有許多系統(tǒng)都參與血壓的調(diào)節(jié)，其中重要的有中樞和交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)、血管內(nèi)皮松弛因子 收縮因子系統(tǒng)、血管舒緩肽 激肽 前列腺素系統(tǒng)，上述致病因素都可能影響這些系統(tǒng)對血壓的調(diào)控作用而使血壓升高。 ? 近年來由于遺傳學和分子生物學技術的發(fā)展和應用 ， 對原發(fā)性高血壓的遺傳機制及相關基因有了進一步的認識 ， 大量的調(diào)查研究證明 ， 遺傳因素與高血壓密切相關 ，高血壓病具有明顯的家族聚集傾向 。 最近相繼有腎素 、 血管緊張素原 、 血管緊張素轉化酶 、 磷脂酶 Cδ等基因在高血壓病因中可能的作用等研究報道 。 這些結果表明高血壓病的研究已從生理 、 病理和生化水平進入了分子水平 ， 也將為研究高血壓的發(fā)病機制提供了理論基礎和方法手段 。 并為高血壓病的防治提供了新的觀念和原則 。 三、抗高血壓藥物的分類 ? 血壓生理調(diào)節(jié)過程涉及多個環(huán)節(jié) ， 主要受交感神經(jīng)系統(tǒng) 、 腎素 血管緊張素和血容量的調(diào)節(jié) 。 抗高血壓藥可作用于交感神經(jīng)系統(tǒng) ， 降低交感神經(jīng)對血管的調(diào)節(jié)作用 ，擴張血管而降低血壓；抑制腎素釋放或減少血管緊張素 Ⅱ 的形成而降低血壓；直接抑制血管平滑肌的收縮 ， 舒張血管而降低血壓 。 為了便于臨床應用 ， 根據(jù)其藥理作用和作用部位 ， 可將抗高血壓藥分成以下幾類： ? （ 一 ） 作用中樞神經(jīng)部位的抗高血壓藥 ，可樂定 、 甲基多巴 。 ? （ 二 ） 作用于神經(jīng)節(jié)的抗高血壓藥 ， 美加明 、 咪噻吩 。 ? （ 三 ） 作用于去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢的抗高血壓藥 ， 利血平 、 胍乙啶 。 ? （ 四 ） 腎上腺素受體阻斷藥： 1. α受體阻斷藥 ， 哌唑嗪 、 特拉唑嗪 。 2. β受體阻斷藥 ， 普萘洛爾 、 美托洛爾 。 3. α和 β受體阻斷劑 ， 拉貝洛爾 。 ? （ 五 ） 作用于血管平滑肌的抗高血壓藥： 1. 直接舒張血管藥 ， 肼屈嗪 、 硝普鈉 。 2. 鈣通道阻滯藥 ， 硝苯地平 、 粉防己堿 。 3. 鉀通道開放藥 ， 二氮嗪 、 米諾地爾 。 ? （ 六 ） 利尿藥 ， 氫氯噻嗪 、 呋塞米 。 ? （ 七 ） 影響血管緊張素 Ⅱ 形成和作用藥： 1. 血管緊張素轉換酶抑制藥 ， 卡托普利 、伊那普利 。 2. 血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗藥 ， 洛沙坦 。 四、抗高血壓藥 （ 一 ） 作用于中樞神經(jīng)部位的抗高血壓藥 可樂定 clonidine (可樂寧，氯壓定 ) 可樂寧為咪唑類衍化物 。 ? 【 作用與作用機制 】 舒張血管 ， 降低外周血管阻力 ， 血壓下降 ， 同時能使心肌收縮力減弱 ， 心率減慢 ， 每搏輸出量降低 ，心輸出量減少 。 還能減少腎血管阻力 ， 但對腎血流量及腎小球濾過率無明顯影響 。腎素分泌常減少 ， 久用可引起水 、 鈉潴留 。 降壓作用中等偏強 。 它還能抑制胃腸道的分泌和運動 ， 可用于患潰瘍病的高血壓患者 。 此外 ， 可樂定對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有鎮(zhèn)靜作用 ， 能減少自發(fā)性活動 ， 并可顯著延長巴比妥類的催眠時間 。 ? 動物實驗證明，將微量的可樂定注入椎動脈或小腦延髓池均可引起血壓下降，但將等量的可樂定靜脈注射卻并不引起血壓下降，說明降壓作用的部位在中樞。通過分層切除腦組織，提示可樂定作用于延髓并使支配心血管系統(tǒng)的外周交感神經(jīng)活性降低，血壓下降。最近已證明其導致血壓降低的機制是激動延髓腹外側嘴部（ rostral Portion of the ventrolateral wedulla）的 I1咪唑啉受體（ I1imidazoline receptor），而使外周交感神經(jīng)活性降低致血壓下降，激動中樞 α2受體引起鎮(zhèn)靜等副作用。 ? 【 臨床藥動學 】 口服吸收快而完全，生物利用度為 75%。口服 ，2～ 4小時血藥濃度達峰值，作用持續(xù)時間約 6～ 8小時。在體內(nèi)分布均勻，易透過血腦屏障。血漿蛋白結合率約 30%，半衰期為 ～ 13小時。約 50%在肝中代謝，以代謝物及原形經(jīng)腎排出。 Vd：177。 ， CL：每分鐘 177。 。 ? 【 適應證 】 可用于中度及重度高血壓 ，常于其他降壓藥無效時使用 。 靜注用于高血壓危象 。 ? 【 不良反應與注意事項 】 常見的有口干 、嗜睡 、 眩暈 、 便秘等 ， 停藥后可自行消失 。久用可引起水鈉潴留 ， 合用利尿藥可避免 。久用突然停藥后可出現(xiàn)短時的交感神經(jīng)功能亢進現(xiàn)象如心悸 、 頭痛 、 出汗 、 血壓驟升等 。 為了減少停藥反應 ， 長期應用可樂定應逐漸減量停藥 ， 產(chǎn)生停藥反應時 ， 再用可樂定或 α受體阻斷藥酚妥拉明能取消 。 ? 【 劑量與用法 】 ～ ,每日 3次 ,根據(jù)病情可適當逐漸增加劑量 。 肌內(nèi)注射或靜脈注射每次～ ， 必要時 6小時重復一次 。 ? 【 相互作用 】 三環(huán)類化合物如丙咪嗪及吩噻嗪類藥物可在中樞通過競爭性拮抗作用 ， 而取消可樂定的降壓作用 ， 不宜與可樂定合用 。 甲基多巴 methyldopa 甲基多巴是多巴 α位上氫原子被甲基取代而成的化合物。 ? 【 作用與作用機制 】 降壓作用與可樂定相似 ， 降壓時伴心率減慢 ， 長期給藥 ，心輸出量減少 ， 外周血管阻力下降 ， 其中腎血管阻力降低尤為顯著 ， 但腎血流量和腎小球濾過率并不減少 。 作用原理未確切明了 ,現(xiàn)認為甲基多巴在腦內(nèi)經(jīng)代