【正文】 C的功能為手段。 動脈粥樣硬化 ? 概念： – AS是指內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積 ， 同時有平滑肌細胞和纖維基質(zhì)成分的增殖 ， 逐步發(fā)展形成 AS斑塊的廣泛性動脈病變 。 斑塊含大量脂質(zhì)、泡沫細胞、淋巴細胞、增殖的平滑肌細胞，以及基質(zhì)成分。 The Universal Damage Coronary Heart Disease Endothelial Dysfunction ? NO ↑ Inflammation ↑ Thrombosis Genes Coronary Risk Factors The Essential Components Pathogenesis of AS Non Vulnerable Atheromatous Plaque Vulnerable Atheromatous Plaque 106 ? AS中的內(nèi)皮細胞 ?危險因素： –高血壓 、 缺氧 、 高膽固醇血癥 、 糖尿病 、吸煙及血液流變學(xué) 、 動力學(xué)改變等 。 AS過程中的內(nèi)皮細胞 ? 內(nèi)皮細胞的損傷是 AS的 始動環(huán)節(jié) – 關(guān)于 AS的發(fā)生學(xué) ， 主要有兩種學(xué)說 ， 即脂質(zhì)浸潤學(xué)說和內(nèi)皮細胞損傷 反應(yīng)學(xué)說 。 在這兩種中 ， 有一共同點 ， 即 各種損傷因素首先導(dǎo)致了內(nèi)皮的功能紊亂 ， 從而引起一系列的細胞間的相互作用 ， 使 AS得以發(fā)生發(fā)展 。 ? 在整個 AS的發(fā)展過程中 ， 內(nèi)皮細胞的功能改變具有重要的作用 。 – AS是內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞 、 血小板 、 白細胞等的相互作用的過程 。 – 自分泌或旁分泌方式作用的 細胞因子的參與 ， 其對內(nèi)皮細胞功能的影響在 AS過程中具有十分重要的地位 。 ? 隨著血清膽固醇的下降及動脈粥樣硬化的消退 ， 內(nèi)皮功能的異?？傻玫?逆轉(zhuǎn) 。 內(nèi)皮細胞的損傷是 AS的始動環(huán)節(jié) ? 致 AS的危險因素均可導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮的功能障礙。 ? 高膽固醇 可激活補體，促進白細胞和血小板在內(nèi)皮聚集和粘附，致使血流減慢和血管通透性升高，導(dǎo)致內(nèi)皮的損傷。 ? 氧化型 LDL對 eNOS的 RNA表達具有直接的抑制效應(yīng)。 ? 高血壓及血流動力學(xué)的變化 可引起內(nèi)皮破損，使內(nèi)膜暴露。 AS中內(nèi)皮源性細胞因子的參與 ? 損傷后的內(nèi)皮細胞能合成分泌若干類別的細胞因子，調(diào)節(jié)血管的多項功能，進而可能影響 AS損傷的發(fā)生、發(fā)展和復(fù)雜化的全過程。 – 使內(nèi)皮細胞界面轉(zhuǎn)變成 促進血液凝固 和 抑制纖溶 的表面； – 舒血管物質(zhì) （ PGl EDRF等）釋放減少，而 收縮因子 (ET等 ) 釋放增加；引起 血管收縮 、 通透性增加 、組織缺血； – 促進 平滑肌細胞增殖 及向內(nèi)膜下 遷移 ； – 促進 誘導(dǎo)中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞 由血管腔向血管壁 黏附浸潤 ； – 激活血小板釋放 PAF、 ADP等， 促進血小板粘附 于內(nèi)皮細胞上，釋放氧自由基、蛋白水解酶、白三烯等，進一步造成 內(nèi)皮損傷 ； – 調(diào)節(jié) 血管細胞外基質(zhì)的合成 ； – 細胞因子可調(diào)節(jié)自身的表達， 并誘導(dǎo)一些相關(guān)蛋白生長因子的表達。 高血壓 ? 高血壓以外周血管阻力增加為特征。 ? 高血壓時 血管 EC功能的失調(diào) ? 血管 EC功能失調(diào)在高血壓發(fā)病中的 作用 ? 糾正血管 EC功能失調(diào)在高血壓治療中的 意義 高血壓時 VEC功能的失調(diào) ? 證據(jù)： – 不同高血壓動物分離得到的動脈顯示，高血壓時 EC首先受到損害，其功能失調(diào)。 – 人患高血壓 時，血管內(nèi)皮功能也出現(xiàn)失調(diào)現(xiàn)象。 ? 表現(xiàn)： – 以內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱為特征 ， 與血壓升高的程度呈相關(guān)性 。 ? 機制： – 由于血流切應(yīng)力及血流搏動過強剌激 EC， 造成細胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變 ， 功能失調(diào)： 內(nèi)皮舒張因子 NO的合成減弱或喪失 ， 內(nèi)皮收縮因子 ET等的合成增多 ， 血管壁重構(gòu)阻隔 NO發(fā)揮作用 ， 并因此導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱 ， 血管痙攣性收縮 ， 血壓進一步升高 ， 造成惡性循環(huán) 。 VEC功能失調(diào)在高血壓發(fā)病中的作用 ? EC功能失調(diào)是高血壓的結(jié)果而不是原因 – 動物實驗提示， 內(nèi)皮受損是繼發(fā)于高血壓的 。 – 抗高血壓藥物治療使血壓降低到正常水平后，可使血管的內(nèi)皮依賴性 舒張反應(yīng)轉(zhuǎn)為正常 。 ? EC既是外周血管阻力的調(diào)節(jié)器，又是高血壓的靶組織 – 高血壓引起血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)功能改變，既可引起血管的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)受損， 血管痙攣性收縮 ；又可促進血管平滑肌細胞增殖纖維化，引起 血管壁僵硬 ，血管阻力升高，結(jié)果引起血壓進一步升高，血壓升高后進一步損害血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能，如此周而復(fù)始，使高血壓病程持續(xù)性發(fā)展，甚至發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，造成 惡性循環(huán) 。 糾正 VEC功能失調(diào)在高血壓治療中的意義 ? 糾正 VEC功能失調(diào)的主要措施 – 增加內(nèi)皮源性舒張因子 NO的產(chǎn)生或協(xié)同其作用 。 – 抑制內(nèi)皮源性收縮因子 ET1等的產(chǎn)生或拮抗其作用 。 – 抗氧化作用延長 NO在血管壁內(nèi)的存在時間。 ? 意義： – 有效降低血壓； – 進一步減輕高血壓引起的血管變化，如粥樣硬化和平滑肌肥大； – 也有可能進一步降低與高血壓有關(guān)的心腦血管意外，如中風(fēng)和心肌梗死的發(fā)病率和死亡率。 – 糾正內(nèi)皮功能失調(diào)是研制抗高血壓藥物的新思路和有發(fā)展前途的方向。 充血性心力衰竭 ? 動物實驗研究 – CHF時內(nèi)皮依賴的舒張功能 受損。 ? 臨床研究 – CHF病人外周血管 Ach介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管擴張受損，導(dǎo)致病人外周血管阻力的增強。 – CHF時病人血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)及功能均受到損害，自分泌舒血管物質(zhì)能力下降，相反，縮血管肽內(nèi)皮素的釋 放增多。 ? CHF時 EC受損機制 – 心衰發(fā)生前，血壓升高、切變應(yīng)力增大，造成內(nèi)皮受損； – 腎素 血管緊張素系統(tǒng)活性增高，一方面收縮血管，另一方面又增強內(nèi)皮素縮血管作用，促進其合成。 心肌缺血 ? 動物實驗研究： – 心肌缺血再灌注后 EC功能紊亂，特征是舒血管物質(zhì)釋放減少，縮血管物質(zhì)作用增強 – 心肌缺血、 心肌梗塞時乙配膽堿所引起的內(nèi)皮依賴的舒張反應(yīng)大大削弱， EC的縮舒血管功能失衡。這種失衡，又進一 步引起組織缺血、缺氧。 – 在缺血造成的 EC損傷中，白細胞參與并釋放損害 EC的物質(zhì)，在冠狀微循環(huán)中尤為明顯。 – 實驗性動脈狹窄及冠狀動脈內(nèi)皮受 損的動物模型中血栓素 A 5HT及 ADP在促血小板 聚集引起的內(nèi)皮損傷中起重要作用。 ? 臨床研究： – 急性心肌梗塞時，血漿中內(nèi)皮素水平明顯升高（ 35倍），梗塞面積越大，內(nèi)皮素水平越高。 – 心肌梗塞早期監(jiān)測血漿中 內(nèi)皮素水平的變化具有重要意義。 ? 損傷盡管不是心肌梗塞的起因，但其功能的受損卻加重了梗塞區(qū)的擴大及心功能的惡化。 ? 治療： – 采用有效 的手段保護舒縮功能的平衡，會對心肌缺血后的再灌注、損傷起到保護性效應(yīng)。 – 有試用內(nèi)皮素抗體于急性心肌梗塞病人，得到了良好的治療效果。 血管內(nèi)皮細胞損傷與心血管介入 ? 介入術(shù)中的內(nèi)皮損傷 – 心血管介入術(shù)主要是機械刺激血管內(nèi)皮，通過刺、戳、擦、挫和擠壓導(dǎo)致?lián)p傷，損傷灶多呈點片狀，嚴重者甚至內(nèi)膜剝落分離，形成內(nèi)膜瓣，當(dāng)內(nèi)膜分離后，若被導(dǎo)管繼續(xù)損傷擴大而伴發(fā)急性血栓形成時可出現(xiàn)內(nèi)膜卷曲。 ? PTCA術(shù)后再狹的發(fā)生機制 – 導(dǎo)管或電極機械損傷血管內(nèi)皮，內(nèi)皮功能失調(diào)，血液動力學(xué)發(fā)生改變，由此引發(fā)大量誘聚物和血管活性物質(zhì)在損傷血管局部堆積，血小板活化，導(dǎo)致 PTCA術(shù)后血栓形成、內(nèi)皮過度增生，再狹窄發(fā)生。 ? 再狹發(fā)生的決定因素： – 心血管介入術(shù)對血管內(nèi)皮的損傷在激活凝血系統(tǒng)的同時，亦可引發(fā)內(nèi)皮細胞增加合成分泌血栓調(diào)節(jié)蛋白 ( TM) ，使損傷局部TM 濃度增大，抗血栓形成。 – 促凝和抗凝因素相互作用，由損傷程度和血流動力變化情況，決定何者主導(dǎo)。損傷較表淺，術(shù)后血小板則僅短暫粘附，不形成明顯血栓，于一周內(nèi)損傷表面即可形成完整內(nèi)膜；如較深，一周后即形成明顯血小板性血栓。 ? 治療的指導(dǎo)意義 – 通過了解血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能特點，探討疾病的發(fā)病與血管內(nèi)皮細胞的關(guān)系，有助于弄清某些心血管疾病的發(fā)病機制，在摸索新的診斷方法和尋找新的治療措施等方面有很大的理論意義和應(yīng)用。