【文章內(nèi)容簡介】 同類型的 EC： – 彎曲和細長的；鋪路石樣的；彎曲和輕度放射狀的；十分開展的。 – 這四種 EC之間的血栓素 B2生長、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性、膠原合成和細胞融合的密度均不同。 功能和代謝的異質(zhì)性 ? 不同來源的 EC合成和分泌的 膠原類型 差別很大： – 牛的腎上腺微血管 EC分泌 I、 II型膠原；牛主動脈、肺動脈和腸系膜靜脈 EC分泌 III型膠原；培養(yǎng)的 HUVEC分泌 IV型膠原。 ? 動脈 EC比靜脈 EC合成 PGI2的能力及 ACE 的活性各不相同，培養(yǎng)人肺、卵巢、臍動脈 EC 含量均比其靜脈 EC 的含量高。 ? VEC釋放 花生四烯酸衍生物 受培養(yǎng)條件的影響，其釋放在 EC指數(shù)生長期最大，生長融合后減少。 ? 同種 EC的傳代次數(shù)不同時，其基因表達能力亦有差異。 – P21的 tPA、 PAI 尿激酶 和 血栓調(diào)節(jié)素 的 mRNA水平高于 P1；但 P1的thromobospondin、 vWF和 蛋白 S的 mRNA水平高于 P21。 ? 蛋白激酶激活后， HUVEC 和皮膚微血管內(nèi)皮細胞 (DMEC)在 胞間黏附分子 、 血管細胞黏附分子 和 E 選擇素 上有異質(zhì)性。 抗原和表面分子分布的異質(zhì)性 ? EC抗原表達及各種表面分子表達的不同反映了其分化的差異及功能的不同。激活的細胞因子誘導的 EC及其表達的各種表面分子在各病理狀態(tài)均起重要作用，包括感染、腫瘤血管形成、傷口愈合等。 ? vWF抗原 是 EC的標志性抗原，但不同來源的 EC的 vWF抗原并不相同。 ? 不同部位血管 EC凝血酶受體 分布及對凝血酶的反應也不一致。 – 在 HUVEC有 3300個結合部位 /細胞，而在兔主動脈 EC報告有105個結合部位 /細胞，報告在牛 EC凝血酶結合部位與培養(yǎng)細胞的密度呈負相關。 ? 培養(yǎng)微血管來源的 EC TGFβIII型受體 具有高水平的表達，而大血管來源的 EC沒有表達。 Endothelium Protective effects of healthy endothelium : ? Promotes vasodilatation ? Inhibits platelet adhesion and aggregation ? Inhibits proliferation of vascular smooth muscle fibres ? Antioxidant effect Regulatory Functions of the Endothelium Normal Dysfunction Vasodilation Vasoconstriction NO, PGI2, EDHF, BK, CNP ROS, ET1, TxA2, AII, PGH2 Thrombolysis Thrombosis Platelet Disaggregation NO, PGI2 Adhesion Molecules CAMs, P,E Selectins Antiproliferation NO, PGI2, TGF?, Hep Growth Factors ET1, AII, PDGF, ILGF, ILs Lipolysis Inflammation ROS, NF?B PAI1, TFα, TxA2 tPA, Protein C, TFI, vWF LPL Vogel R 內(nèi)皮細胞活化 它包括 5 個核心改變 ①血管完整性喪失 ②白細胞粘附分子的表達 ③由抗血栓形成向促血栓形成的表型改變 ④表達細胞因子 ⑤上調(diào)組織相容性抗原分子 內(nèi)皮細胞活化的兩個階段 第一階段：內(nèi)皮細胞刺激期（ Ⅰ型內(nèi)皮細胞活化） 早期發(fā)生 ,不需要蛋白合成或基因表達 釋放貯存的 P2選擇素移位至細胞膜 , von Willebrand 因子等 表現(xiàn)為平展的內(nèi)皮細胞皺縮 第二階段：內(nèi)皮細胞反應期（ Ⅱ型內(nèi)皮細胞活化） 基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成改變而致表型和功能變化 涉及多個基因：粘附分子、白介素和細胞骨架蛋白等 大約在刺激后 4～ 6h 出現(xiàn) 內(nèi)皮功能障礙的概念 ? 通過測定血液中血管內(nèi)皮分泌的活性物質(zhì)雖可作為評價 EC 的功能的參考指標，但尚無一項指標被證實能夠確定 EC 有無早期異常。 ? 目前臨床上主要通過測定血管對藥理學或機械性刺激所引起的“血管內(nèi)皮細胞依賴性舒張反應”來研究和評價血管內(nèi)皮功能，內(nèi)皮功能正常的動脈在血流增加時因 NO 的釋放而擴張，而內(nèi)皮功能異常的動脈在血流增加時，這種反應下降或消失。 ? 內(nèi)皮功能障礙 (endothelial dysfunction)即內(nèi)皮細胞依賴的血流介導的血管舒張反應 ( FMD) 的下降。 高血壓 ? 無論高血壓病人還是高血壓動物模型，其內(nèi)皮依賴性舒張功能均下降，而內(nèi)皮依賴性收縮功能卻增高。動物實驗提示，內(nèi)皮受損是繼發(fā)于高血壓的，隨著血壓恢復正常，其內(nèi)皮舒血管功能明顯提高。 ? 高血壓給予乙酰膽堿后血管擴張反應減低。血管舒張損傷源于高血壓病人基礎NO產(chǎn)生減少，使內(nèi)皮依賴性舒張功能異常。 高膽固醇血癥 ? 喂食膽固醇的動物在動脈粥樣硬化損害發(fā)生前后都有內(nèi)皮依賴性血管舒張功能異常。 ? 一次高脂飲食可使膽固醇正常的人血管反應性受損達 6小時以上 吸煙 ? 通過對健康青年人的研究發(fā)現(xiàn)，血流介導的肺動脈擴張因吸煙而受損，且與吸煙的多少相關。 糖尿病 ? 證據(jù)： – 糠尿病的兩種類型 胰島素依賴型和非胰島素依賴型均有血管擴張缺陷。 – 胰島素和糖均干擾 NO的釋放，通過對糖尿病動物模型的研究發(fā)現(xiàn)， NO可被氧自由基如過氧陰離子和過量的糖基化產(chǎn)物滅活。 ? 表現(xiàn)： – 糖尿病病人微循環(huán)中出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙并可能引起組織缺血。 內(nèi)皮功能障礙的危險因素 ? 普遍認為 高血壓 、 高膽固醇血癥 、 糖尿病 、 吸煙 、高齡（ ≥50歲）等是內(nèi)皮功能障礙的常見原因。 Can We Measure Endothelial Function ?? Key points for evaluating ED. Tousoulis D, et al., Heart 2022。 91: 353358. 血管內(nèi)皮功能的檢測 ? 血管內(nèi)皮依賴性舒張功能檢測 – 應用心導管技術評價內(nèi)皮功能 – 應用無創(chuàng)性高分辨率超聲技術進行內(nèi)皮功能評價 ? 內(nèi)皮功能標志物的檢測 – NO的檢測 – cGMP測定法 – 一氧化氮合酶（ NOS）的測定 – 其他內(nèi)皮功能標志物的檢測 ? 其他 檢測方法 應用心導管技術評價內(nèi)皮功能 ? 冠脈內(nèi)乙酰膽堿輸入法 ——借助定量血管造影的方法評價血管反應 – 1986 年 Luder等采用冠脈造影研究發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)輸入乙酰膽堿可引起正常的冠脈呈劑量依賴性血管舒張，而有動脈粥樣硬化的冠脈則出現(xiàn)反常的收縮。 – 由于內(nèi)皮功能受損， NO 釋放障礙，血管平滑肌細胞失去舒張因子的作用，而對乙酰膽堿產(chǎn)生直接反應所致。 ? 該方法結果可靠，但屬于有創(chuàng)檢查，并需要在心電導管室中完成，價格昂貴，臨床應用受到極大的限制。 RR of CVA – CBFR to Ach 01020304050607080901 s t Q tr 2 n d Q tr 3 r d Q tr 4 th Q trEa s tW e s tN o r th02468101214 108% 44108 % 1444% 14%CBF Increase with ACh Relative Risk of CVA/TIA Targonski PV et al, Circulation 2022。107:2805 應用超聲技術進行內(nèi)皮功能評價 ? 原理： 肱動脈血流介導的內(nèi)管擴張程度可間接反映冠狀動脈的內(nèi)皮功能。 ? 高分辨率的血管外超聲檢測肱動脈的內(nèi)皮依賴性舒張功能與冠狀動脈粥樣硬化有很好的相關性。 –方法 ：用袖帶阻斷肱動脈血流 5分 鐘后再釋放袖帶，引起動脈內(nèi)反應 性血流增加，血流增加帶來的切力 作用于