鉑類藥物的新進(jìn)展ppt課件(已修改)
2025-01-20 05:59 本頁(yè)面
【正文】 鉑類藥物的研究新進(jìn)展 內(nèi)容提要 1）順鉑 2）卡鉑 3）奧沙利鉑 4) 奈達(dá)鉑 5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物 序言 20世紀(jì) 60年代，美國(guó)科學(xué)家 Rosenberg在研究電場(chǎng)對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)的影響的實(shí)驗(yàn)中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨(dú)特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。 1） 1971年順氯氨鉑（ Cisplatin， DDP）進(jìn)入臨床 試驗(yàn)， 1978年正式上市； 2） 1986年卡鉑（ Carboplatin， CBP）于英國(guó)上市 3） 1995年奈達(dá)鉑（ Nedaplatin， 254S）在日本 上市； 4） 1996年奧沙利鉑（草酸鉑， Oxaliplatin）在 德國(guó)上市； 歷時(shí) 40余年，先后篩選了數(shù)千種類似的化合物，超過 28種進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中不足 10種獲得上市，而得到較臨床廣泛應(yīng)用的僅 3種。 鉑類抗癌藥物的發(fā)展 當(dāng) DDP作為平面四方形的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)有抗腫瘤作用后，科學(xué)家就開始不懈努力地在以鉑為中心的結(jié)構(gòu)上極盡變化，其根本目的在于： 1）降低鉑類化合物的毒性； 2）克服 DDP在治療過程中常出現(xiàn)的耐藥性； 3）擴(kuò)展鉑類化合物的抗瘤譜。 計(jì)其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。 ? 順鉑類藥物：如 DDP、 SKI2503R、 Nedaplatin； ? 卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（ CBDCA）：如 CBP、 DWA2114R、 Enloplatin、 NK12Zeniplatin； ? 含環(huán)己二胺（ DACH）類：如 LOHP、 LNDDP； ? 四價(jià)鉑化合物：如 Iproplatin、 Ormaplatin、JM216。 一、順氯氨鉑 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：簡(jiǎn)單的平面四方形 無機(jī)化合物，反式無抗瘤活性。 經(jīng)尿排出， 24hrs排出 18～ 34％，給藥后 5天僅排出 27～54％，膽道也有少部分排出。 DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿， 24hrs結(jié)合率超過 90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： DDP在人體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)主要符合二室模型，主要 DDP上市至今已超過 30年，但仍是目前應(yīng)用最 廣泛的藥物之一： 1) 現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。 2) DDP是頭頸癌單藥有效率最高的藥物之一，5Fu+DDP是頭頸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)方案（ Taxol、Gemcitabine亦是非常有前途的頭頸癌化療藥）。 3）鉑類（ DDP、 CBP）是治療睪丸癌（尤其 是非精原細(xì)胞性）、卵巢癌的主要治 療藥 物。 4）與其它化療藥聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 5）含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方 案。 二、卡鉑 （ Carboplatin、 CBP） 20世紀(jì) 80年代由美國(guó)施貴寶、英國(guó)癌癥研究所以及 TohrsonMatth ey公司合作開發(fā)。其結(jié)構(gòu)上以環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（ CBDCA）取代 DDP分子上的兩個(gè)氯離子，增加了化合物的水溶性。 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：體內(nèi)過程符合三室模型， T1/2α= ～ ,T1/2β=～ ,T1/2γ=22～ 40hrs， 藥物的總體清除率與劑量無關(guān)。 與 DDP比較， CBP有以下特點(diǎn)： 1） 腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； 2） CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度－時(shí)間曲線下面積（ AUC）密切相關(guān)。目前國(guó)際上多是根據(jù) AUC計(jì)算 CBP用量。 3） CBP、 DDP存在明顯的交叉耐藥性。 4） CBP具有與 DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。 CBP已在臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮來源）等可作為首選方案的組成部分，有研究推薦 CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞瘤、侵襲性膀胱癌等。臨床推薦劑量為 300～400mg/㎡ 或 AUC=5～ 8。 三 奧沙利鉑（草酸鉑，Oxaliplatin） 由 BMS與 Serok公司開發(fā)的第三代鉑類化合物。由于所含有的DACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與 DDP不同的抗瘤活性，即與 DDP無交叉耐藥性。 藥動(dòng)學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期 24hrs， 50％與紅細(xì)胞結(jié)合， 50％呈游離態(tài)，靜注后 2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值， 22天后血漿仍可測(cè)到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。主要經(jīng)過尿排泄，糞便排出率很低。 活性特點(diǎn)： 1） 體外細(xì)胞試驗(yàn)顯示
教學(xué)課件相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1