鉑類藥物的新進(jìn)展ppt課件-wenkub
2023-01-23 05:59:52 本頁面
【正文】 LOHP對非霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、小細(xì)胞肺癌亦有一定療效。 2）奧沙利鉑的分子結(jié)構(gòu)有 3個光學(xué)異構(gòu)體，這 3種異 構(gòu)體對多種癌細(xì)胞株具有不同的活性，即其抗癌 活性與手性選擇性有關(guān)。由于所含有的DACH基團(tuán)空間位阻作用較強(qiáng)，雖作用機(jī)制與順鉑類似，但表現(xiàn)出與 DDP不同的抗瘤活性，即與 DDP無交叉耐藥性。 4） CBP具有與 DDP相同的抗瘤譜，兩者療效相近。 藥代動力學(xué)特點(diǎn)：體內(nèi)過程符合三室模型， T1/2α= ～ ,T1/2β=～ ,T1/2γ=22～ 40hrs， 藥物的總體清除率與劑量無關(guān)。 4）與其它化療藥聯(lián)合是侵襲性膀胱癌、骨肉 瘤、食管癌、胃癌等標(biāo)準(zhǔn)化療方案。 DDP注射后以結(jié)合形式存于血漿， 24hrs結(jié)合率超過 90％，是不可逆性結(jié)合，結(jié)合鉑無抗瘤活性，有抗瘤活性的非結(jié)合鉑在體內(nèi)半衰期短。 計(jì)其發(fā)展衍生出四類鉑化合物。鉑類藥物的研究新進(jìn)展 內(nèi)容提要 1）順鉑 2）卡鉑 3）奧沙利鉑 4) 奈達(dá)鉑 5）絡(luò)鉑及其它鉑類化合物 序言 20世紀(jì) 60年代，美國科學(xué)家 Rosenberg在研究電場對細(xì)菌生長的影響的實(shí)驗(yàn)中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了此類獨(dú)特構(gòu)型的抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。 ? 順鉑類藥物：如 DDP、 SKI2503R、 Nedaplatin； ? 卡鉑類藥物，含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)（ CBDCA）：如 CBP、 DWA2114R、 Enloplatin、 NK12Zeniplatin； ? 含環(huán)己二胺（ DACH）類：如 LOHP、 LNDDP； ? 四價(jià)鉑化合物：如 Iproplatin、 Ormaplatin、JM216。 藥代動力學(xué)特點(diǎn)： DDP在人體內(nèi)藥動學(xué)主要符合二室模型，主要 DDP上市至今已超過 30年，但仍是目前應(yīng)用最 廣泛的藥物之一： 1) 現(xiàn)已公認(rèn)含鉑類方案是晚期非小細(xì)胞肺癌的首選方案，亦是小細(xì)胞肺癌的主要組方之一。 5）含鉑方案是非霍奇金淋巴瘤的備選二線方 案。 與 DDP比較， CBP有以下特點(diǎn)： 1） 腎、耳、神經(jīng)毒性明顯降低，劑量限制性毒性為骨髓抑制，毒性呈劑量依賴性； 2） CBP幾乎全部經(jīng)由腎小球?yàn)V過，因此藥物在體內(nèi)的存留與藥物濃度－時(shí)間曲線下面積（ AUC）密切相關(guān)。 CBP已在臨床廣泛應(yīng)用，對于非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌（上皮來源）等可作為首選方案的組成部分，有研究推薦 CBP用于食管癌、頭頸癌、宮頸癌、生殖細(xì)胞瘤、侵襲性膀胱癌等。 藥動學(xué)符合二室模型，分布相迅速，排出相緩慢，半衰期 24hrs， 50％與紅細(xì)胞結(jié)合， 50％呈游離態(tài)，靜注后 2hrs血漿藥濃度達(dá)峰值， 22天后血漿仍可測到鉑，紅細(xì)胞內(nèi)有明顯蓄積。其中以奧沙利鉑的活性 最大。 四、奈達(dá)鉑 （ Nedaplatin、 254S) 由日本鹽野義制藥公司開發(fā)， 1986年進(jìn)行 I期臨床試驗(yàn)， 1987年進(jìn)行 II期試驗(yàn)， 1995年上市。 II期臨床推薦劑量為 80100mg/㎡ ，每 4周重復(fù)。 ? 奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，血小板下降發(fā)生率高于順鉑 ,但胃腸道的惡心、嘔吐明顯較順鉑輕，多不需要進(jìn)行預(yù)防性止吐治療。 國內(nèi)正在進(jìn)行的多中心臨床研究 ? 管忠震等，奈達(dá)鉑 +PTX治療初 /復(fù)治 III/IV期非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照） ? 廖美琳等，奈達(dá)鉑 +NVB治療初 /復(fù)治晚期不能手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌；（隨機(jī)對照） ? 王瑞林等，奈達(dá)鉑 +5FU治療晚期食管癌 。 I期臨床最大耐受劑量為 60mg/㎡ 。 臨床研究現(xiàn)況： 1）國外 II期以單藥治療初治的食管癌及復(fù)發(fā)性 卵巢癌有效率分別為 5/18(28%)、 5/21(24％ )。 I期臨床發(fā)現(xiàn)藥動學(xué)存在非線形關(guān)系，未達(dá)到最大耐受劑量即停止研究，劑量限制性毒性為骨髓抑制，沒有明顯腎、神經(jīng)、耳毒性?，F(xiàn)仍未上市。 II期臨床劑量 800～ 1000mg/㎡ ，每 3～ 4周給藥 2次，顯示對卵巢癌、睪丸癌、前列腺癌、乳腺癌有效，而對非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、小細(xì)胞肺癌療效欠佳。口服后吸收迅速，分布廣泛（除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外）。 九、 LNDDP 由美國開發(fā)，是第 1個進(jìn)入臨床試驗(yàn)的親脂性鉑化合物。 以下是經(jīng)過 I、 II期甚至 III期臨床試驗(yàn)，因療效不著或 /和難以克服的副反應(yīng)而淘汰的鉑化合物。 4） NK121： II期臨床試驗(yàn)療效不佳。以 DDP為例，其進(jìn)入體內(nèi)在低氯環(huán)境中氯解離，以水合陽離子形式主要與 DNA等生物大分子結(jié)合形成共價(jià)鍵， DNA上主要的結(jié)合位點(diǎn)是 G、 A的 N7。 Pt Pt 鉑化合物的主要作用機(jī)制（ 2）
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