腫瘤的抗血管生成治療(已修改)
2024-10-30 18:23 本頁面
【正文】 腫瘤的抗血管生成治療 王曉光 腫瘤的生長和存活依賴于生成的血管為它所提供的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，沒有血管的生成，腫瘤最大也只能長至 12mm3。 血管生成包括五個(gè)階段 : (1)血管細(xì)胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜 (2) 內(nèi)皮細(xì)胞 穿過基底膜遷移到血管周圍基質(zhì) (3) 內(nèi)皮細(xì)胞 增殖、相互黏附并連接 (4)形成管腔樣結(jié)構(gòu) (5)基質(zhì)重塑和平滑肌細(xì)胞的包繞及血管的相互吻合形成血管網(wǎng) 腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn) 腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn) 腫瘤新生血管的生長呈持續(xù)性 ,腫瘤組織內(nèi)缺乏控制血管生成的調(diào)節(jié)機(jī)制 ,腫瘤血管的10%～ 20%的內(nèi)皮細(xì)胞在任何時(shí)候都處于 DNA合成狀態(tài)。 腫瘤新生血管的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn) ? 腫瘤血管無平滑肌成分 ,不具有收縮功能。 ? 腫瘤內(nèi)血管缺乏神經(jīng)支配 。 ? 腫瘤內(nèi)新生微血管腔不規(guī)則 ,呈竇狀擴(kuò)張 ,壁薄 ,僅排列一層內(nèi)皮細(xì)胞 ,基底膜缺乏或變薄 ,內(nèi)皮細(xì)胞之間聯(lián)接常開放 ,出現(xiàn)裂隙 ,這些使腫瘤微血管通透性增高，易于遭受癌細(xì)胞入侵。 ? 腫瘤內(nèi)微血管網(wǎng)豐富 ,但腫瘤微循環(huán)仍表現(xiàn)出低效和相對不足 ,腫瘤組織特別是中心部位常常因?yàn)槿毖毖醵鴫乃馈? 1971年， Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移。 Hanahan等于 1996年提出了血管生成的 “ 開關(guān)平衡假說 ” ，認(rèn)為血管生成受血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子的共同調(diào)控。 血管生成開關(guān)平衡學(xué)說 ? 在正常情況下 ,體內(nèi) 血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子 處于平衡狀態(tài)，一旦這種平衡被打破，促進(jìn)血管生成的調(diào)節(jié)因子占優(yōu)勢，就啟動(dòng)了新生血管的生成。 血管生成促進(jìn)因子 成纖維細(xì)胞生長因子 (FGFｓ )、 VEGFs、血小板源生長因子 (PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子 –α (TGFα )、 TNFα 、IL IL胎盤生長因子、表皮生長因子、胰島素樣生長因子、肝細(xì)胞生長因子和 angiopoietin angiogenin等 ,其中以 VEGF作用最強(qiáng) 。 在血管生成過程中各種生長因子的作用不盡相同，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移主要與 VEGF和 bFGF有關(guān)；形成管狀結(jié)構(gòu)與 bFGF有關(guān)；血管通透性取決于 VEGF；VEGF和 bFGF均能增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡能力。 血管生成抑制因子 包括 血管生成抑素 、內(nèi)皮抑素、IL1 IL血小板因子 4(PF4)、凝血酶敏感蛋白 (TSPｓ )、干擾素 α 、干擾素 β 等 ,其中以血管抑素的作用最為突出。 抑制腫瘤血管生成的策略 ? 利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移 ,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成 , 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡 。 ? 利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞。 ? 利用反義核酸或生長因子抑制血管生成促進(jìn)因子表達(dá)。 正在研究的藥物： ? 直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖： TNP470、反應(yīng)停、內(nèi)皮抑素 。 ? 抑制血管生成因子表達(dá)和傳遞： SU541SU666 PTK787/ZK2258干擾素 α 。 ? 抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成： marimastat、 bay12956 AG33 COL neovastat。 ? 抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞特異黏附分子： vitaxin、EMD121974。 ? 其他 ： CAI、白細(xì)胞介素 1 IM862。
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