【正文】 腫瘤的生物靶向治療 細胞 增殖 ?176。 增殖 ?176。 調(diào)亡 腫瘤發(fā)生 正常組織 l 失衡 腺瘤 腫瘤 浸潤性癌 1 非正常細胞 可檢測腫瘤 : 1g = 212 細胞 t = 0 t 10 年 細胞增殖數(shù) = 死亡細胞數(shù) 細胞增殖數(shù) 調(diào)亡細胞 惡性腫瘤治療手段 ? 局部治療 ? 手術(shù) ? 放射治療 ? 射頻消融 ? 介入治療 ? 全身治療 ? 化學治療 ? 內(nèi)分泌治療 ? 生物靶向治療 ? 中藥 , Aventis 2022 細胞凋亡失衡 細胞增值失控： 自分泌 組織浸潤和轉(zhuǎn)移 強細胞增值凋亡受限 171。 細胞永生 187。 免疫功能缺失 血管異常 : 新生血管異常 膜外信息丟失或 感覺遲鈍 腫瘤藥物治療的靶點 傳統(tǒng)靶點 新靶點 ? DNA:5FU, MTX,GEM CTX, MMC ? RNA:ADM,MIT,ACD, EPI ? 蛋白質(zhì) :LASP ? 微管蛋白 :VCR,NVB PTX,DTX ? 拓撲異構(gòu)酶 :CPT11 TPT,VP16 ? 內(nèi)分泌 :TAM,Anatrozole Letrozole EGFR 赫賽汀 (Trastuzumab) 乳腺癌 (Her2高表達 ) 愛必妥 (Cetuximab) 大腸癌、頭頸癌、 NSCLC 泰欣生 (Nimotuzumab) 頭頸癌 EGFR TK 格列衛(wèi) （ Imatinib） CML,GIST 特羅凱（ Erlotinib ） NSCLC 易瑞沙（ Gefitinib ） NSCLC Lapatinib 乳腺癌 Vandetanib 甲狀腺癌 VEGF 貝伐（ Bevacizumab） 大腸癌、 NSCLC、腎癌、乳腺癌 血管內(nèi)皮抑素 (YH16) NSCLC 血管內(nèi)皮細胞 5 、 多靶點 多吉美（ Surafinib) 腎癌、肝癌 舒尼替尼 (Sunitinib) GIST, 腎癌 靶向治療 (Targeted Therapy。 Novel Agent) 效 /副比理想的新型藥物 ? 腫瘤分子細胞生物學的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細胞所具有的特異性 (或相對特異的 )結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ā?主要針對腫瘤細胞內(nèi)一些特有的生物學標志或信號傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶 (表皮生長因子受體 酪氨酸激酶 ) ? 為了與傳統(tǒng)的細胞毒藥物 (cytotoxic drugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細胞增殖抑制藥 (cytostatic drugs) ? CD20, CD33 ? ER, PgR, AR ? VEGF,IL6 ? HER2 ? EGFR ? bcrabl ? ckit ? VEGFR ? MEK... M A PKM EKG e n e t r a n s c r i p t i o nC e l l c y c l e p r o g r e s s i o nPI 3KRAS RAFSO SGR B 2PT EN AKTST A TRKRKPr o l i fe r a ti o n / m a tu r a ti o nSu r v i v a l / a p o p to s i s A n g i o g e n e s i s Me ta s ta s i sPD N AM ycM ycC ycl i n D 1C ycl i n D1Ju n F o sP PR T K s i g n a l tr a n s d u c ti o npYpYpY靶向治療靶點 靶向治療的目標 ? 阻斷生長 ：化療是以非 特異性的細胞毒藥物抑制和 /或破壞惡性細胞， 但癌細胞的抑制和 /或破壞伴隨著正常細胞的 抑制和 /或破壞； 阻斷癌細胞中的特異性信號可能導(dǎo)致腫瘤細胞增殖停止，免除正常細胞受損。 靶向作用可涉及多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個受體。 ? 阻斷血管生成 ： 血管生成在腫瘤生長和進展中具有重要作用， 當阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號時，血管生成被停 止，腫瘤細胞不再能夠獲得生長所需的足夠氧 氣和營養(yǎng)成分。 蛋白受體－酪氨酸激酶 蛋白受體－酪氨酸激酶 The Epidermal Growth Factor Receptor ? 表皮生長因子受體（ EGFR）是隸屬于erbB家族，其家族成員包括： ? EGFR（ erbB1或 HER1） ? erbB2（ HER2） ? erbB3（ HER3） ? erbB4（ HER4） Tyrosine Kinase Liaison au ligand EGFR HER1 CerbB HER2 CerbB2 HER3 HER4 NRG1 Famille HER Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2022。19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2022。19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992。4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2022。19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995。35:115. EGFR活性的增加的原因 ? 過度表達：在正常情況下細胞表面約 40000－ 100000的受體表達 ， 但在目些腫瘤細胞表面其數(shù)量可增加至幾百萬不等 ? 突變：在腫瘤細胞中 ， 膜外受體部位的突變和膜內(nèi)酪氨酸激酶受體的突變 ? 配體數(shù)目的急劇增加 ， 尤其是 TGFα （ 頭頸部腫瘤 、 肺癌 ） 。 在頭頸部腫瘤 EGFR的過度表達 （ 合并有 TGFα 的過度表達 ） 是腫瘤局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良因素 ? 基因放大效應(yīng)：臨床研究證實這種情況比較少見 ， 另外僅限于某些特定腫瘤 （ 膠質(zhì)瘤 ） 表皮生長因子受體抑制劑的作用機制 ? 單克隆抗體抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制 1. 細胞外結(jié)合 2. 受體抗體復(fù)合物細胞內(nèi)攝取 3. 抑制表皮生長受體因子信號傳道 4. 可能促進免疫反應(yīng) ? 小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長因子受體通過如下作用機制： 1. 細胞內(nèi)結(jié)合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2022: 27872799