【正文】 時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要 翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A2R/g 其中A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度,干濕過(guò)程(gu242。ng)的放大 實(shí)驗(yàn)室500ft3,第五十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)17—工藝放大,流化床制粒的放大 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過(guò)系統(tǒng)的流化速率 制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例 粘合劑噴液的霧滴大小 相關(guān)計(jì)算：氣流(q236。)，噴液速度和溫度,第五十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。)放大,壓片 可壓性 流動(dòng)性 物料(w249。o)分層 溶出速率的可比性,第五十四頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)17—工藝放大,攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。)結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出） R=D1T1=D2T2 D=攪拌機(jī)葉輪直徑 T=液罐的直徑,注射劑,第五十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。)放大,從小容量到大容量設(shè)備放大(f224。)時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù),注射劑,第五十六頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)18—工藝驗(yàn)證 Stage 18 Process Qualification,工藝驗(yàn)證批是從中試車(chē)間到GMP生產(chǎn)車(chē)間放大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。工藝驗(yàn)證是對(duì)注冊(cè)批的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。,階段18—工藝(gōngy236。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。 在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL)。,階段(jiēdu224。d236。,第五十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)19—穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability,批次 3批的批量為各為10萬(wàn)單位的量（工藝確認(rèn)批）。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。2℃、RH75％177。在試驗(yàn)期間第0、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。h233。2℃、RH65％177。 對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠PVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在40℃177。5％的條件下進(jìn)行。,階段(jiēdu224。2℃、RH65％177。 對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中48℃冷藏保存(bǎoc2℃、RH60％177。 需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。2℃、RH60％177。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃177。 時(shí)間 6個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研究 12個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件(按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）,第六十一頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)20—注冊(cè)批 Stage 20 Pivotal production,生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷(xiāo)售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。 注冊(cè)批的批量可能(kěn233。,第六十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)20—注冊(cè)批,注冊(cè)(zh249。)批的包裝 注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷(xiāo)售的包裝一致。,第六十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。n)20—注冊(cè)批,生產(chǎn)操作(cāozu242。 QA審計(jì) QA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過(guò)程及文件進(jìn)行審計(jì) 報(bào)告 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。,階段(jiēdu224。y224。,階段21—SFDA現(xiàn)場(chǎng)(xi224。nji224。,階段22 提交(t237。m233。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件,第六十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證 階段25 批準(zhǔn)前的cGMP的審計(jì)(PAI) 階段2生產(chǎn)批件,第六十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。)利用度研究,生物等效性評(píng)估 對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在GCP和GLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試驗(yàn) 在試驗(yàn)開(kāi)始前，由QA對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì) 生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格 用作參照品的專(zhuān)利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)采購(gòu) 對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要(xūy224。,第六十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。n chu225。 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。j236。此階段的研究設(shè)計(jì)(sh232。)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。 。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證,SFDA要求對(duì)產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。若產(chǎn)品獲得(hu242。)SFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷(xiāo)售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。,工藝(gōngy236。nzh232。nzh232。 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在GMP條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。,第七十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。nzh232。d249。,工藝(gōngy236。,工藝驗(yàn)證(y224。ng)參數(shù),包衣(bāo yī),包衣(bāo yī)液的制備,包衣過(guò)程,第七十五頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證參數(shù),填充(ti225。,工藝(gōngy236。,工藝驗(yàn)證(y224。ng)實(shí)例（片劑）,第七十八頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）,第七十九頁(yè)，共八十八頁(yè)。nzh232。,工藝驗(yàn)證(y224。ng)實(shí)例（片劑）,第八十一頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證實(shí)例（片劑）,第八十二頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證參數(shù),裝載(zhuāngz224。)階段,預(yù)凍階段,凍干粉針,第八十三頁(yè)，共八十八頁(yè)。)驗(yàn)證參數(shù),解吸(jiěxī)階段,第八十四頁(yè)，共八十八頁(yè)。nzh232。ngy232。,階段25 批準(zhǔn)(pī zhǔn)前的cGMP的審計(jì)(PAI) SFDA動(dòng)態(tài)核查,廠房 公共設(shè)施和生產(chǎn)設(shè)備 人員培訓(xùn) SOP 質(zhì)量系統(tǒng)（包括(bāoku242。,階段2生產(chǎn)(shēngchǎn)批件（新藥證書(shū)）批準(zhǔn),研發(fā)單位新藥申請(qǐng)新藥證書(shū) 生產(chǎn)單位 2新藥：頒發(fā)(bānfā)新藥證書(shū)+生產(chǎn)批件+商品名+商標(biāo) 2仿制藥品：頒發(fā)申請(qǐng)生產(chǎn)批件,第八十七頁(yè)，共八十八頁(yè)。ir243。輔料來(lái)源要有進(jìn)口注冊(cè)證書(shū)或輔料批準(zhǔn)文號(hào)。粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用。nglǜ)指數(shù)（由表中查出）。nglǜ)指數(shù)。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。研發(fā)單位新藥申請(qǐng)新藥證書(shū),第八十八頁(yè)，共八十八