【正文】 萊陽梨止咳 顆粒 生產 工藝 再 驗證 編 碼： TY— TS0404401 起 草 人： 日 期： 年 月 日 審 核 審核部門 審核人 日 期 備 注 生產 技術 部 質 量 部 批 準 人： 日 期： 年 月 日 執(zhí)行日期： 年 月 日 驗證小組人員名單： 小組職務 姓 名 所在部門 職 務 組 長 孟凡賓 生產 技術 部 部 長 副組長 李旭東 質 量 部 部 長 副組長 郭 棟 生產 技術 部 車間主任 組 員 劉建英 生產 技術 部 操作工 組 員 王傳東 生產 技術 部 操作工 組 員 呂周陽 生產 技術 部 操作工 組 員 初佳俊 生產 技術 部 操作工 組 員 范曉慧 質 量 部 化驗員 組 員 吳杏蘭 質 量 部 化驗員 組 員 嵇彩朵 質 量 部 QA 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 4 頁 共 43 頁 1. 引 言 概述 萊陽梨 止咳 顆粒 生產 工藝 再 驗證方案的設定是在特定監(jiān)控條件下的生產。此 再 驗證方案將在所驗證產品 萊陽梨止咳 顆粒的生產過程中進行實施。 4. 再 驗證范圍 適用于 萊陽梨止咳 顆粒 生產工藝的 再 驗證。 試驗條件 ? 凈制：領取萊陽梨 ， 置挑選工作臺上， 去腐去蟲蝕、果柄 等 非藥用部位 或部分，將凈選后的萊陽梨 投入洗藥池， 用飲用水沖洗； ? 切制：將洗凈后的萊陽梨置于不銹鋼桶內 搗碎 ， 后投入榨汁機中，用 不銹鋼桶盛接過濾（ 200 目篩網）后的汁液； 凈制、切制工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 1。 試驗條件 ? 將上述 軋取的 萊陽梨汁 加入 WZⅢ 1000 三效蒸發(fā)器 中，加熱濃縮至相對密度 至規(guī)定值 ，加入生產處方清膏量 %的苯甲酸鈉； ? 濃縮真空度： Ⅰ效： － 、Ⅱ效： － 、Ⅲ效： － ； ? 濃縮加熱蒸汽的壓力： ～ ； ? 濃縮的溫度： Ⅰ效： 80～ 85℃ 、Ⅱ 效： 70～ 75℃ 、Ⅲ效： 60～ 65℃ ； ? 檢查項目：性狀、 相對密度 ； ? 合格標準： 性狀： 應 為紫紅色的清膏 ；相對密度： ～ 。 桔梗流浸膏的制備工藝驗證 序 驗證 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。桔梗原藥材長度一般在 7～ 20 ㎝，長度在 15～ 20 ㎝者為大檔，長度在 10～ 15 ㎝者為中檔， 10 ㎝以下者為小檔； ? 檢查項目： 雜質、灰屑 ；檔次； ? 合格標準： 雜質、灰屑＜ 2%。 桔梗凈制 工序驗證檢查數(shù)據(jù)見附表 3。 ? 將凈制好的 桔梗 用滾筒式洗藥機洗凈， 用溫水浸泡 2～ 4 小時至六、七成透 ； ? 檢查項目： 藥材潔凈度 、 腐敗、霉變藥材 、 傷水藥材 、 未潤透藥材 及 潤透程度 ； 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 9 頁 共 43 頁 ? 合格標準： 軟化后的藥材，無泥沙等雜質；無干心，無傷水、腐敗，無霉變異味，軟硬適度，潤透程度一致；未潤透的不得超過 10%，傷水的不得超過 3%。 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。片厚： 24mm， 不得超過該標準的 1 ㎜，超過即視為異形片。 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 ? 合格標準 ： 過 24 目 100%，過 65 目≤ 40% ；收率： ≥ 96%； 物料平衡： 99～ 100%。 滲漉 濃縮 工序驗證 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 10 頁 共 43 頁 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。繼續(xù)滲濾，將收集的續(xù)濾液用低溫收集乙醇，殘液再用低溫蒸發(fā)成稠膏狀 ，加入初濾液攪勻，調至 含醇量 40%左右，靜止 24 小時，取上清液濃縮，濃縮至 規(guī) 定量 。 桔梗粗粉 滲漉 濃縮工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 8。 ? 領取 北沙參飲片 ； ? 將 北沙參飲片 過 24 目的粉碎機粉碎， 稱取 粉碎 后 樣品 50g ,置分樣篩中 ,左右往返 3 分鐘 ,取 3 個樣進行粒度分析，應符合要求。 北沙參飲片 粗粉碎工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 9。 ? 取 北沙參 粗粉 ， 加適量 60%乙醇濕潤，密閉放置 610 小時，移入滲濾罐中，用 60%乙醇做溶媒，高出藥面 10 ㎝左右 ； ? 浸泡 24 小時后，以每分鐘 1830ml 滲濾（不斷加入溶媒，補充流出量），收集初濾液，另器保存?zhèn)溆谩? ? 檢查項目：性狀、 相對密度 ； ? 合格標準： 性狀： 本品為 淺 黃色的液體 。 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 11 頁 共 43 頁 百合 流浸膏 的制備工藝驗證 飲片 粗粉碎工序驗證 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 ? 合 格標準 ： 過 24 目 100%，過 65 目≤ 40% ；收率： ≥ 96%； 物料平衡： 99～ 100%。 粗粉 滲漉 濃縮 工序驗證 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。繼續(xù)滲濾，將收集的 續(xù)濾液用低溫收集乙醇，殘液再用低溫蒸發(fā)成稠膏狀 ， 加入初濾液攪勻， 調至 含醇量 40%左右，靜止 24 小時，取上清液濃縮，濃縮至 規(guī)定量 。 百合粗粉 滲漉 濃縮工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 12。 ? 領取遠志飲片； ? 將 遠志 飲片 過 65 目的粉碎機粉碎， 稱取 粉碎 后 樣品 50g ,置分樣篩中 ,左右往返 3 分鐘 ,取 3 個樣進行粒度分析，應符合要求。 遠志 飲片 粗粉碎工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 13。 ? 用 60%乙醇做溶媒，浸漬后，以每分鐘 412ml的速度緩緩滲漉，收集初漉液 ，另器保存?zhèn)溆茫? ? 繼續(xù)滲漉，等有效成分完全漉出，收集續(xù)漉液，在 60℃以下濃縮至稠膏狀，加入初濾液，混勻 ，滴加濃氨試液適量使微顯堿性，并有氨臭， 用 60%乙醇 稀釋至一定量， 靜置，俟澄清，取上清液濃縮 即得 。 遠志中 粉 滲漉 工序驗證試驗數(shù)據(jù)見 附表 14。 ? 取 麻黃飲片，加水煎煮二次，第一次加水 810 倍，第二次加水 68 倍，均為 2 小時，合并煎液，澄清、過濾 ； ? 蒸汽壓力： ≤ ； 罐內壓力：≤ Mpa； ? 煎煮溫度： 100℃ ； ? 過濾濾材孔徑 ： 120 目 麻黃提取液煎煮工序 驗證檢 查數(shù)據(jù)見附表 15。 ? 將上述濾液加入 ZN500 真空減壓濃縮器 中，加熱濃縮至 規(guī)定 量 ； ? 工作壓力： ； ? 工作 溫度： 60～ 65℃ ； ? 蒸汽壓力：≤ Mpa； ? 檢查項目：性狀、相對密度； ? 合格標準：性狀：本品為黃棕色液體。 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 13 頁 共 43 頁 、濃縮工 序驗證 ：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 麻黃提取液 醇沉、 濃 縮工序 驗證檢查數(shù)據(jù)見附表 17。 試驗條件 ? 將 生產處方量麻黃提取 液、百合流浸膏、遠志流浸膏、北沙參流浸膏、桔梗流浸膏 投 于 ZN500 真空減壓濃縮器 中 ，加熱濃縮至 規(guī)定 相對密度的 稠 膏，稱定重量 ； ? 濃縮真空度： ； ? 濃縮加熱蒸汽的壓力： ≤ ； ? 濃縮的溫度： 60～ 65℃ ； ? 檢查項目：性狀、 相對密度 、清膏收率等。 萊陽梨稠膏 濃縮工序驗證 驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 ? 合 格標準：性狀： 本品為 淺黃綠 色的 稠膏 ；相對密度： （ 60～ 70℃ ）； 萊陽梨稠膏 濃縮 工序驗證檢查數(shù)據(jù)記錄見附表 19。 試驗條件 ? 將生產處方量的糊精、蔗糖粉加入到 HLSG250 濕法混合制粒中，以Ⅰ速攪拌混勻，攪拌時間 120 秒，后加入 萊陽梨止咳稠膏、萊陽梨稠膏， 以Ⅰ速攪拌，Ⅱ速切碎，制粒時間 120秒。將濕法混合制粒機中得到的顆粒加入搖擺制粒機中，用 16 目網進行第二步制粒， 取樣，考察其成粒的完整性和粒度均勻性?？山邮軛l件：濕顆粒應完整 ,堅實 , 粒度均勻。 干燥 工序 驗證 驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 干燥工序驗證試驗數(shù)據(jù) 見附件 21。 試驗條件： ? 整粒篩網目數(shù)： 10 目； ? 混合時間： 20 分鐘 ； ? 檢查項目： 性狀 、細度、溶化性 、水分 ； ? 合格標準：混 合 后 顆粒 各項指標均符合 萊陽梨止咳 顆粒 中間產品質量標準 。 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 15 頁 共 43 頁 收率： ≥ 96%； 物料平衡： 99～ 100%。 顆粒分裝 工序驗證 驗證目的：確認 按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。 10℃ ? 縱封 溫度： 120177。 ? 檢查項目：外觀、 密封性 試驗 、裝量差異 。 4%。 收率： ≥ 96%； 平衡指標： 99～ 101%。 外包裝工序驗證 驗證目的：確認按工藝規(guī)程操作，能夠確保生產出符合質量標準的產品。在 小 盒的規(guī)定的位置上打印，紙箱上用印章印字。 ? 按照包裝規(guī)格進行包裝。 ? 檢查項目： 印字質量；包裝好的 萊陽梨止咳 顆粒 數(shù)量、所放說明書和裝箱單以及封盒牢固程度； 成品質量； 小 盒、說明書等的物料平衡；成品收率。 外包裝工序驗證檢查記錄見附件 2附件 26。 8. 擬定再驗證周期 驗證小組根據(jù)驗證實施情況，擬定出再驗證周期，報驗證領導小組審批。 溶化性 可溶顆 粒應全部溶化，允許有輕微渾濁，不得有焦屑等異物。 %以內 水 分 不得過 % 微生物限度標準 細菌數(shù)：不得過 800cfu/g 霉菌和酵母菌數(shù)：不得過 80cfu/g 大腸埃希菌：每 1g 不得檢出 驗 證 結 果 評 定 檢查人 /日期： 復核人 /日期： 萊陽梨止咳顆粒生產工藝再 驗證方案 第 44 頁 共 43 頁 驗證證書 ★★★★★★★ ★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★ 根據(jù)《藥品生產質量管理規(guī)范》要求，對 驗證。 特發(fā)此證。 2．設備（公用系統(tǒng)）應按批準的標準使用、維護保養(yǎng)程序進行操作、維護和保養(yǎng)