anca相關(guān)小血管炎的進(jìn)展(趙明輝)-在線瀏覽
2024-10-06 00:38本頁面
【正文】 核巨細(xì)胞形成以血管為中心的肉芽腫樣病變。MPA患者多見于老年人。因此往往在免疫抑制治療后也不可避免地遺留慢性病變。我國患者血清ANCA多識別MPO，其中多數(shù)為MPA。成為我國ANCA相關(guān)小血管炎的突出特點(diǎn)。約95%其血清ANCA識別MPO。發(fā)病時(shí)的老齡、腎損害和繼發(fā)肺部感染是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而老齡和肺間質(zhì)纖維化則是發(fā)生繼發(fā)肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，老年人接受免疫抑制治療應(yīng)相應(yīng)減少劑量以避免繼發(fā)感染。近年的重大突破是應(yīng)用小鼠MPO免疫M(jìn)PO缺陷小鼠從而引起抗MPO的免疫反應(yīng)，之后將其抗MPO抗體或抗MPO陽性的脾細(xì)胞輸注給T/B細(xì)胞免疫缺陷的Rag/小鼠，后者即可發(fā)生少免疫沉積性壞死性血管炎。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)ANCA可以使經(jīng)過預(yù)處理的中性粒細(xì)胞發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，產(chǎn)生大量具有致病活性的氧自由基和釋放中性粒細(xì)胞顆粒中的各種蛋白酶，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。天然抗MPO抗體與患者的抗MPO相比，具有滴度低、親和力低和抗體亞型較為局限的特點(diǎn)，特別是缺乏可激活補(bǔ)體的IgG3亞型；天然抗MPO抗體誘發(fā)中性粒細(xì)胞呼吸爆炸的能力也較差。近年發(fā)現(xiàn)常用的抗甲狀腺藥物丙基硫氧嘧啶（PTU）可誘發(fā)ANCA陽性小血管炎。本研究所的前期研究發(fā)現(xiàn)服用PTU的甲亢患者中約20%的血清ANCA陽性，但是其中只有約1/4的患者出現(xiàn)臨床血管炎的癥狀。 近期研究證實(shí)：補(bǔ)體活化在AAV的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。應(yīng)用抑制補(bǔ)體C5的單克隆抗體也可以減弱上述動(dòng)物模型中新月體腎炎的發(fā)生。然而，即使在腎小球無C3c沉積、經(jīng)典的ANCA陽性的少免疫沉積型新月體腎炎患者的腎臟血管炎病變處，我們近期也發(fā)現(xiàn)了補(bǔ)體旁路途徑激活的明確證據(jù)。近期經(jīng)過檢測患者腎活檢時(shí)的血漿，發(fā)現(xiàn)患者C3水平顯著低于正常對照，補(bǔ)體活化的裂解產(chǎn)物C3a和C5a水平則顯著高于正常對照，說明患者循環(huán)中確實(shí)發(fā)生了補(bǔ)體活化；而P因子水平顯著降低、B因子活化產(chǎn)物Ba水平顯著升高，說明患者血循環(huán)中的補(bǔ)體活化為旁路途徑所致。誘導(dǎo)緩解治療應(yīng)力求達(dá)到完全緩解，維持緩解治療的目標(biāo)則為長期控制復(fù)發(fā)。在進(jìn)行上述治療的同時(shí)，還應(yīng)注意盡可能減少治療藥物帶來的毒副作用和長期保護(hù)腎功能。目前ANCA相關(guān)小血管炎治療的很多方面已形成一致看法，治療方案更趨向合理。強(qiáng)的松（龍）初期治療為1mg/kgCTX口服劑量為13 mg/kgd，持續(xù)36月。 g/m2（），每月一次，連續(xù)6個(gè)月，其后維持治療為每23月一次。近年的RCT研究證明：CTX靜脈沖擊與口服的誘導(dǎo)緩解率相似，但靜脈沖擊者感染發(fā)生率低，但復(fù)發(fā)率偏高。近年研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用每周靜脈點(diǎn)滴抗B細(xì)胞的生物制劑（Rituximab）（375 mg/m2/周4）其療效也不遜于口服CTX療法。 對于重要臟器受損的重癥病人，如新月體性腎炎、腎小球或小動(dòng)脈纖維素樣壞死、肺出血等的誘導(dǎo)治療初期，可應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。2. 維持緩解治療：目前較為常用的維持緩解治療是小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈CTX（如每23個(gè)月一次）療法。CTX以外的藥物用于維持治療證據(jù)最為充足的為硫唑嘌呤（AZA），在EUVAS主持的CYCAZAREM研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)用AZA可以成功地替代CTX用于系統(tǒng)性小血管炎的維持緩解治療。 對于進(jìn)入維持期已經(jīng)依賴透析的患者，如無腎外受累不需要維持緩解治療。參考文獻(xiàn)1. Jennette JC. Nomenclature and classification of vasculitis: lessons learned from granulomatosis with polyangiitis (Wegener39。164 Suppl 1:710.2. Chen M, Kallenberg CG. ANCAassociated vasculitidesadvances in pathogenesis and treatment. Nat R
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