【正文】 減弱膜反應(yīng)性，而減弱傳導(dǎo)都能取消折返激動(dòng)，前者因改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，因此，停止折返激動(dòng)，某些促K+外流加大最大舒張電位的藥物如；苯妥英鈉有此作用；后者因減慢傳導(dǎo)而使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向傳導(dǎo)阻滯，從而停止折返激動(dòng)，某些抑制 Na+內(nèi)流的藥如奎尼丁有此作用。 奎尼丁的理化性質(zhì)； 奎尼丁游離堿為白色無定形粉末，味苦。在不同的溶劑中，其比旋度不同，[?]25D+212176。 (HCl)其游離堿的 。 奎尼丁分子中有兩個(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)?？诜r(shí)這些鹽都有較好的吸收 (大約 95%)，由于硫酸鹽水溶性小，只適宜于制作片劑。 NH 3 C ONHH 2 CH OHH1234689NNHH 2 CH OHHNH 3 C ONHH 2 CH OHHNNHH 2 CH OHH奎 寧（ 3 R : 4 S : 8 S : 9 R ）奎 尼 丁（ 3 R : 4 S : 8 S : 9 S ）辛 可 寧( 3 R : 4 S : 8 S : 9 S )辛 可 尼 定（ 3 R : 4 S : 8 S : 9 R ）NH 3 CHH OHH3 C ONNH 3 CHH OHH 3 C ON 雙氫奎尼丁 藥物代謝 奎尼丁主要發(fā)生在肝臟 NH 2 CHH OHH 3 C ON O HNH 2 CHH OHH ONNHH OHH 3 C ONH O 2羥基奎尼丁 O去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物 H2NNHNC2H5OC2H5HCl化學(xué)名為 4氨基 N[2(二乙胺 )乙基 ]苯甲酰胺鹽酸鹽。 4AminoN[2(diethylamino)ethyl]benzamide monohydrochloride。因此將酯基以其電子等排體酰胺基置換得到了普魯卡因胺。 普魯卡因體內(nèi)代謝主要發(fā)生在肝臟，其產(chǎn)物為對(duì)氨基苯甲酸和有肝臟中的N乙?；D(zhuǎn)移酶催化生成 N乙酰基普魯卡因胺，后者為活性代謝物，被稱為乙?？峋哂锌剐穆墒С；钚?，屬于 III類抗心律失常藥物。 普魯卡因用于治療陣發(fā)性心動(dòng)過速、頻發(fā)早搏，心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)、快速型室性和房性心律失常。 )N(2哌啶基甲基 )2,5雙 (2,2,2三氟乙氧基 )苯甲酰胺 ((177。 氟卡尼有兩種光學(xué)異構(gòu)體， R型為左旋 [α]176。 S型為右旋 [α]26D26D+176。 O NHOOHCH3普羅帕酮 (Propafenone) 化學(xué)名為 1[2[2羥基 3(丙胺基 )丙氧基 ]苯基 ]3苯基 1丙酮 1[2[2Hydroxy3(propylamino)propoxy] phenyl]3phenyl1propanone。由于結(jié)構(gòu)中含有 β受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)片斷，所以有一定程度的 β阻滯活性并還具有鈣拮抗活性 因其具有兩個(gè)對(duì)映的旋光異構(gòu)體 (R)和 (S)，在藥效和藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面存在明顯的立體選擇性差異，兩者均具有鈉通道阻滯作用，但 (S)型異構(gòu)體的 β受體阻斷作用是 (R)型異構(gòu)體的 100倍，單次應(yīng)用 (S)型體和 (R)型體時(shí)， (S)型異構(gòu)體的代謝清除率大于 (R)型異構(gòu)體。 (R)型異構(gòu)體通過競(jìng)爭(zhēng) CYP2D6減慢 (S)型異構(gòu)體的代謝， (S)型異構(gòu)體在體內(nèi)的消除減少，而 (R)型異構(gòu)體的消除增大， (R)型異構(gòu)體競(jìng)爭(zhēng)性抑制 (S)型異構(gòu)體的體內(nèi)消除。 口服吸收完全，肝內(nèi)迅速代謝，代謝產(chǎn)物為 5羥基丙胺苯丙酮，也有抗心律失常作用。這類藥物的作用原理是選擇作用于心肌延遲整流鉀通道，延長(zhǎng)動(dòng)作電位的時(shí)程，既二期 (平臺(tái) )的延長(zhǎng) 鹽酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochloride OC H 3OI ION C H 3C H 3H C l化學(xué)名為 (2丁基 3苯并呋喃基 )[4[2(二乙氨基 )乙氧基 ]3,5二碘苯基 ]甲酮鹽酸鹽 ((2Butyl3benzofuranyl)[4(2(diethyl amino) ethoxy)3,5diiodophenyl] methanone hydro chloride)。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。 Ⅱ 類 β受體阻斷劑和 Ⅳ 類鈣離子拮抗劑 三、抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 心絞痛原因多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄 硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrate OOO 2 N OO N O 2HH化學(xué)名為 1， 4，： 3， 6二脫水 D山梨醇 2， 5二硝酸酯 1,4:3,6dianhydroDsorbitol 2,5dinitrate。 硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種 2硝酸異山梨醇酯， 半衰期為 ~2h 5硝酸異山梨醇酯， 半衰期為 5~ H OO HO HHO HHO HHO HHOOHH HO HHO HOOHH HO N O 2HO N O 2H 2 S O 4H N O 3H 2 S O 4硝酸異山梨酯的合成 OOHH HO HHO HC H 3 C O O HOOHH HH OHO C O C H 3OOHH HO N O 2HO C O C H 3OOHH HO N O 2HO HN a O HH 3 CS O 3 HH N O 35單硝酸異山梨醇酯的合成 第二節(jié) 抗高血壓藥物 (Antihypertensive Agents) 高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議，成年人血壓 (收縮壓 /舒張壓 )超過 140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。 90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。常見伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。 抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等 腦神 經(jīng) 節(jié)心 輸 出 量 增 加 腎 臟 血 管 收 縮血 流 量 增 加 高 血 壓 外 周 阻 力 增 加 甲 基 多 巴 鹽 酸 可 樂 定神 經(jīng) 阻 斷 劑利 血 平血 管 擴(kuò) 張 劑A C E 抑 制 劑 血 管 緊張 素 Ⅱ利 尿 劑β 受 體 阻 斷 劑腎 素 血 管 緊張 素 醛 固 酮 系 統(tǒng)增 大 血 容 積 一、 交感神經(jīng)藥物 Sympatholytic Drugs 交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、 β腎上腺素受體拮抗劑、 α腎上腺素受體拮抗劑、混合 α/β腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑 此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用 NH NHNC lC lN NC lC lHN N H 2N HC lC lHN N H 2N C l鹽酸可樂定 胍那芐 胍法辛 選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的 α2受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的 I1咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降 鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激 α2腎上腺素受體和 I1咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開發(fā)，既 I1咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定 (Mixonidine)和利美尼定 (Rilmenidine)對(duì) I1咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì) α2腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒有像鹽酸可樂定等激動(dòng) α2腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過緩和精神抑郁副作用。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂定相當(dāng)。對(duì)咪唑啉受體 I亞型的親和力是 a2受體的 ，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。 作用特點(diǎn)； 利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn) MgATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、 5羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和 5羥色胺，也可以治療某些精神疾病。利舍平具有旋光性 [?]23D –118176。 [?]26D –164176。 [?]26D–168176。 ~265℃ 。根據(jù)利舍平酸易形成γ內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明 C16和 C18的取代基處于同邊為 β構(gòu)型 。 NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3ONHNH 3 C ONHNH 3 C O 3 , 4 二 去 氫 利 舍 平 3 , 4 , 5 , 6 四 去 氫 利 舍 平 本品及其水溶液都比較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的 pH