【正文】 卡托普利的合成 H 3 C S H H 3 CO HOC H 2O H3 C S O HOC H 3OH 3 C S C lOC H 3OHNO HON a O HS O C l 2H 3 C SOC H 3ONO HOH 3 C SOC H 3ONO HONC O O HOH SC H 3HH C H 3 O HN H 3R , S 體 S , S 體HN 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH 。本品在 25℃ 下 可溶于水、甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷，在乙酸乙酯中略溶 卡托普利的體內(nèi)代謝 NH SOC H 3C O O HNSOC H 3C O O HN SOC H 3H O O CNSOC H 3C O O HSN H 2H OOOOC y sC a p t o p r i lD i s u l f i d e d i m e rC a p t o p r i l C y s t e i n e d i s u l f i d e卡托普利的作用特點(diǎn)： 具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收， 降低血容量的作用。在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn) R， S的異構(gòu)體，其比旋度大約為 +50176。 兩個(gè)手性中心為 S， S構(gòu)型，用無水乙醇溶解后，測得其比旋度為 [?]176。 又名開博通、巰甲丙脯酸。然而，與羧肽酶 A不同是， ACE沒有與 C端疏水氨基酸結(jié)合的特異性位點(diǎn)和疏水“口袋”，最后，其終端肽鍵是穩(wěn)定的，這被假定作為氫鍵與底物結(jié)合 。第二，與羧肽酶的鋅離子類似，它們在 ACE水解中扮演相同的角色，由于 ACE切斷的是二肽而不是單獨(dú)的氨基酸，因此，鋅離子被假定定位于遠(yuǎn)離正離子中心的兩個(gè)氨基酸之間，以便靠近不穩(wěn)定的肽鍵。同樣，底物與 ACE的結(jié)合也被認(rèn)為有三種或四種相互作用。羧肽酶 A與 ACE相同是一種含鋅的外肽酶，底物與羧肽酶 A的結(jié)合包括三種主要的相互作用；首先，帶負(fù)電荷的氨基酸底物的羧基連接到酶上帶正電荷的 Arg145氨基上。在 ACE的作用下，緩激肽被降解，生成非活性肽，因此 ACE也稱為激肽酶 Ⅱ ，它不僅可產(chǎn)生有效血管收縮作用，而且還可以使血管舒張物質(zhì)失活。 血 液 動(dòng) 力 學(xué) 信 號 神 經(jīng) 信 號體 液 信 號腎 素 釋 放血 管 緊 張 素 Ⅱ 形 成增 加 外周 阻 力調(diào) 節(jié) 腎素 功 能 血 管 平 滑 肌 和心 肌 細(xì) 胞 的 改 變加 速 收 縮 血 管 因 子 的 反 應(yīng)減 緩 對 收 縮 血管 因 子 的 反 應(yīng) 血 管 緊 張 素 原血 管 緊 張 素 Ⅰ血 管 緊 張 素 Ⅱ激 肽 原胰 激 肽失 去 活 性 的 激 肽血 管 擴(kuò) 張?zhí)?痛前 列 腺 素 合 成增 加 血 管 通 透 性+ + ++++A C E緩 激 肽 ,ACE是一種鋅蛋白酶，在血管緊張素 Ⅱ 生成過程中， ACE的酶催化作用并不是一個(gè)速率限制步驟， ACE是一種相對非特異性的二肽羧肽酶，它對底物要求僅是一個(gè)三肽，這個(gè)三肽的唯一結(jié)構(gòu)特征是在肽序列中倒數(shù)的第二個(gè)氨基酸不能為脯氨酸，而血管緊張素 Ⅱ 肽序列中倒數(shù)第二位含有一個(gè)脯氨酸，因此，血管緊張素 Ⅱ 不能被 ACE進(jìn)一步催化。包括糖皮質(zhì)激素，甲狀腺激素，以及血管緊張素 Ⅱ 在內(nèi)的大量激素都可刺激血管緊張素原的合成，這種化合物最主要的部分是 N端，特別是 Lew10Val11肽鍵，腎素可以催化將這個(gè)鍵斷開，生成十肽的血管緊張素 I(一種非活性十肽 )，然后， ACE催化血管緊張素 I的 Phe8His9肽鍵斷開，生成了八肽的血管緊張素 Ⅱ (一種活性八肽 )，氨肽酶能夠通過去掉 N端的精氨酸殘基，進(jìn)一步使血管緊張素 Ⅱ 轉(zhuǎn)化成七肽的血管緊張素 Ⅲ ，最后，通過羧肽酶、氨肽酶以及肽鏈內(nèi)切酶的進(jìn)一步作用，導(dǎo)致非活性肽片段的生成 。 血管緊張素原是一種 α2 球蛋白，分子量為 58,000至 61,000。腎素是一種天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝臟產(chǎn)生血管緊張素原轉(zhuǎn)化血管緊張素 Ⅰ ，血管緊張素 Ⅰ 在血管緊張素 Ⅰ 轉(zhuǎn)化酶 (Angiotensin Converting Enzyme， ACE)的作用下生成血管緊張素 Ⅱ ，最后轉(zhuǎn)化為能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素 Ⅲ 并滅活。 2. NO供體藥物 硝普鈉 (Sodium Nitroprusside) FeCNCNCNNCONCN2Na22+.H2O三、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素 Ⅱ 受體拮抗劑 (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Ⅱ Receotor Antagonists) 1．腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng) 腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)是一種復(fù)雜、高效調(diào)節(jié)血流量，電解質(zhì)平衡以及動(dòng)脈血壓所必需的高效系統(tǒng)。吡啶基雖可以由苯環(huán)置換，但苯環(huán)的對位應(yīng)有 NO2或 CN取代；烷基一般是短的支鏈烷基。 NN N H 2N H 2NO米 諾 地 爾NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O s u l f a t eOS O 3活 性無 活 性無 活 性NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O g l u c u r o n i d eOOC O OO HH OO H 鉀通道開放劑是氰胍類的吡那地爾 Pinacidil NHNHNC H 3C H 3C H 3C H 3NC N吡那地爾的基本結(jié)構(gòu)為三取代胍，其取代基分別為吡啶基、氰基和烷基。 NNNHNH2NNNHNHCOCH3+ NNNHNH2HONglucuronide conjugateOglucuronide conjugate 米諾地爾又名長壓定，其本身無藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶 (sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的 ATP敏感性鉀通道開放，發(fā)揮降壓作用。 苯并肽嗪類藥物在胃腸道吸收較好，其代謝反應(yīng)乙酰化、羥基化和葡萄糖醛酸共軛。季胺類藥物口服給藥吸收效果差，故一般是注射應(yīng)用，其作用發(fā)生快，作用強(qiáng)，一般用于高血壓危象，由于近年來其他較新降壓藥的出現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)阻斷劑對于一般性高血壓已少應(yīng)用。這類藥物主要為具有位阻的胺類或季銨類化合物，如美卡拉明 (mecamylamine)，潘必定 (Pempidine)等。 利舍平進(jìn)行逆合成分析 利舍平的合成 NHNH3C OHH3C O2COO C H3OHHO C H3O C H 3O C H 3A BCDEC C 形 成酯 化NHNH3C OH3C O2COO C H3C H3OHHA BDEO內(nèi) 酰 胺 化 亞 胺 化H3C OH 3 C O 2 COO C H3C H3OHHEOOOOHHHH3C O2CD i e l s A l d e r 反 應(yīng)OOC O2C H3+ OO+C O 2 C H 3D i e l s A l d e r 反 應(yīng)OOHHHH 3 C O 2 C 利 用 此 反 應(yīng) 生 成3 個(gè) 所 需 的 手 性 中 心A l ( i O P r ) 3I P r O HO HOHHHHHOOOHHHHHOB rH利 用 分 子 原 有 立 體 優(yōu) 構(gòu) 型 , 進(jìn) 行了 選 擇 性 的 還 原 得 到 2 個(gè) 手 性 碳溴 化 反 應(yīng) 選 擇 位 阻 小的 方 向 , 在 此 得 到 兩 個(gè)所 需 的 手 性 構(gòu) 性B r 2OOHHHHHOO C H 3HC H3O N aC H3O HOOHHHHHOO C H3HB rHH ON B SH2OOOHHHHHOO C H3HB rOA c O HZ nHHHO C H 3O HOH O2C以 鋅 粉 還 原 ，使 環(huán) 氧 環(huán) 開環(huán) 并 且 消 除溴 化 氫 ， 打開 內(nèi) 酯 環(huán) 并將 其 還 原 。尿中含有多種分解產(chǎn)物，如 11去甲氧利舍平酸， 11去甲氧利舍平， 3,4,5三甲氧基苯甲酸， 3,5二甲氧基 4羥基苯甲酸。研究表明，利舍平酸也有活性。但在酸、堿催化下水溶液可發(fā)生水解。 在光和熱的影響下，利舍平的 3βH能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無效的 3異利舍平 (3Isoreserpine)。 利血平 C15,C20上的氫和 C17上的甲氧基為 α構(gòu)型。 (C = in DMF)，具有弱堿性， 。 (C = 吡啶中 )。 (CHCl3)。 利舍平的理化性質(zhì) ； 略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚