【正文】 OS C O C H 3OO螺內(nèi)酯 思考題 ? ：普萘洛爾、普魯卡因、美西律、硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、卡托普利、氫氯噻嗪、哌唑嗪、硝酸甘油、氯貝丁酯、吉非羅齊、洛伐他汀 ? ？每類(lèi)各舉兩個(gè)代表藥物？ ? ？ ? ：普萘洛爾、硝苯地平、地爾硫卓、氯貝丁酯 。 C lC lH 3 COC H 2O C H 2 C O O H依他尼酸 合 成 H C H OC lC lH3COC H2O C H2C O O HO C H3C lC lC H3C H2C H2C O C lO C H3C lC lH3COC l C H2C O O C H3C lC lH3COOO C H2C O O H三、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 ? 加入一定量的硫酸，可呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生。 ? 分子中具有 α 、 β 不飽和酮結(jié)構(gòu)，在水溶液中不穩(wěn)定。 ? 口服有效也可注射給藥。 NHN HSO OSH 2 NC lO O12345678呋塞米 ? 稱(chēng)速尿、利尿磺氨。 ? :在堿性條件下，易發(fā)生水解反應(yīng) NHN HSO OSH 2 NC lO ON H 2NHSO OSH 2 NC lO OO HN H 2N H 2SO OSH2 NC lO O+ C H 2 OH2O 合成 C lC l S O2N H2S O2C lNHN HSC lSH2NOOOOC l N H 2H O S O2C l , P C l3 N H3, N H4C lC lH2N S O2N H2S O2N H2H C H O , H C l構(gòu)效關(guān)系 除去或被其它基團(tuán)取代失去利尿活性。 ? 分類(lèi) : 磺酰胺類(lèi) (氫氯噻嗪 呋塞米 ) 苯氧乙酸類(lèi) (依他尼酸 ) 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 (螺內(nèi)酯 ) 一、磺酰胺類(lèi) ? 按結(jié)構(gòu)分類(lèi)： 噻嗪類(lèi) 具有酰胺結(jié)構(gòu)的磺酰胺類(lèi) 含有羧基的苯磺酰胺類(lèi) 氯噻酮 氫氯噻嗪 呋塞米 代表藥物 氫氯噻嗪 ? 臨床作為利尿、降壓藥物使用，用于心臟性水腫、腎性水腫和高血壓等。 ? 哌唑嗪是第一個(gè)選擇性的 α 1受體阻斷劑 結(jié)構(gòu)類(lèi)似物 非喹唑林類(lèi) α 1受體阻斷劑 哌唑嗪的 合成 七 、 利尿降壓藥 ? 臨床上利尿藥長(zhǎng)作為抗高血壓藥物。 ? 副作用：血管性水腫 。） ? ?L型活性高。（與 ACE的S1’結(jié)合。 ? ?—SH有利于與 Zn2+結(jié)合，但會(huì)產(chǎn)生皮疹，味障，另會(huì)形成二硫化物減少作用時(shí)間。 引入雙鍵后，成平面環(huán)，活性保持。 L構(gòu)型活性高， D構(gòu)型活性低，為丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高 換成 PO3H CONHOH等基團(tuán)，活性有所減弱，酯化后脂溶性增強(qiáng)，有利于吸收。不能口服，應(yīng)用不便。 NN N H 2N H 2NO米 諾 地 爾NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O s u l f a t eOS O 3活 性無(wú) 活 性無(wú) 活 性NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O g l u c u r o n i d eOOC O OO HH OO HNO供體藥物 硝普鈉 F eC NC NC NN CO NC N2 N a 2 2 + . H 2 O一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的重要信使分子 NO的供體，在體內(nèi)提供 NO， NO攜帶內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)血管信號(hào)，擴(kuò)散到鄰近血管平滑肌細(xì)胞，使血管舒張。 鉀通道調(diào)節(jié)劑： NNN H N H 2N H N H 2NNN H N H 2NNN H N H C O O C 2 H 5NNH NN C H 3C H 3 C H 3肼屈嗪 雙肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪 米諾地爾又名長(zhǎng)壓定，其本身無(wú)藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的 ATP敏感性鉀通道開(kāi)放，發(fā)揮降壓作用。 11位或 17位的甲氧基除去仍保持活 性。 NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3ONHNH 3 C ONHNH 3 C O 3 , 4 二 去 氫 利 舍 平 3 , 4 , 5 , 6 四 去 氫 利 舍 平、 18位的酯基對(duì)于抗高血壓活性是至關(guān)重要的，將酯鍵水解其活性減弱或消失。 ? 中樞 ?受體激動(dòng)劑 ? 因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存 ? 在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類(lèi)而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物 ? 與水合茚三酮反應(yīng)，顯 藍(lán)紫色 ? 屬中強(qiáng)度降壓藥 H OH OO HOH 2 N C H 3甲基多巴 Methyldopa 二、作用于神經(jīng)末梢的藥物 代表藥物：利舍平 NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3O?對(duì)輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。 *分 類(lèi) 按作用機(jī)理分為： （可樂(lè)定、甲基多巴） （利血平、胍乙定） （副反應(yīng)大，基本不用。常見(jiàn)伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。 90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。 煙酸類(lèi)降血酯藥 煙酸類(lèi)衍生物 R =戊 四 煙 酯 N i c e r i t o l 煙 酸 肌 醇 酯 I n o s i t o l n i c o t i n a t eO RO RO RO RR OR OCR O C H2R O C H2C H2O RC H2O RNCO依 托 貝 特E t o f i b r a t eNC O O ( C H 2 ) 2 O O C C OC H 3C H 3C l煙酸類(lèi)似物 阿 昔 莫 司 A c i p i m o xNNC H 3C O O HO其他類(lèi) ? 可顯著地促進(jìn)膽固醇分解 抗高血壓藥 Antihypertensive Agents 抗高血壓藥物 高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，成年人血壓 (收縮壓 /舒張壓 )超過(guò) 140/90 mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。 ? 降低總膽固醇和甘油三酯的水平。對(duì)位有取代基是為了防止或減慢苯環(huán)羥基化 ? 在 α 碳上再引入芳基或芳氧基得到的化合物降甘油三酯的作用增強(qiáng)。 ? 分子的芳基部分保證了它的親脂性，增加芳香基（苯基）數(shù)目，可增加其活性。副作用為膽結(jié)石 。 ? 氯貝丁酯為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。不易進(jìn)入親脂性細(xì)胞，更易進(jìn)入肝細(xì)胞。8765 4321OC H 3H 3 COHC H 3H 3 COOH O代表藥物： 辛伐他汀 ? 作用比洛伐他汀強(qiáng)。 5 39。該碳上再引入一個(gè)甲基，活性增強(qiáng)；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或?qū)⒓谆频??位，活性都下降 ? (2)疏水部分最好具有平面性 ? (3)1位側(cè)鏈內(nèi)酯或羥基酸是活性中心 ? (4)3‘和 5’任一羥基?；螅钚远即蟠蠼档汀? 分 類(lèi) ? 羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑 ：洛伐他汀 、辛伐他汀 ? 芳氧烷羧酸類(lèi) ： 氯貝丁酯、吉非貝齊 ? 煙酸類(lèi) ： 煙酸 、 煙酸肌醇酯 ? 其他類(lèi) ：考來(lái)烯胺、右旋甲狀腺素 一、羥甲戊二酰輔酶 A還原酶 抑制劑（他汀類(lèi)） ? HMGCoA還原酶抑制劑是肝臟合成膽固醇的限速酶，他汀類(lèi)藥物對(duì) HMGCoA還原酶具有高度親和力，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制 HMG—CoA還原酶的活性，從而阻斷 HMGCoA向甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化，使肝臟合成的膽固醉減少。降血脂藥能通過(guò)多種途徑抑制血中膽固醇、甘油三酯的合成，抑制吸收，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化代謝、排泄。用于缺血性，缺氧性的腦損傷 C H N N C H 2 C H C HC H N N C H 2 C H C HFF桂利嗪 氟桂利嗪 降血脂藥 Antihyperlipidemic drugs 血漿脂蛋白 Lipoprotein ? 血脂包括：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷酯及游離脂肪酸 ? 結(jié)合成脂蛋白于血液中運(yùn)轉(zhuǎn) ? 脂蛋白分為五種： – 乳糜微粒 CM – 極低密度脂蛋白 VLDL – 中等密度脂