【正文】 用。 作用特點(diǎn) ：中毒劑量和治療劑量接近，安全范圍小。 I. 強(qiáng)心苷類(lèi) Cardiac glycosides 1. 作用機(jī)制 2. 臨床常用強(qiáng)心苷類(lèi) 3. 結(jié)構(gòu)特征及構(gòu)效關(guān)系 4. 代表藥物 作用機(jī)理 ： 抑制心肌細(xì)胞膜結(jié)合的 Na+,K+ATP酶，使細(xì)胞內(nèi) Na+增多， K+減少，并進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi) Ca2+增加，使心肌收縮加強(qiáng)。 4. C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則增強(qiáng)活性，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。 H NNOH 2 NH NNON CC H 3氨力農(nóng) (Amirinone) 氨力農(nóng)僅限于洋地黃等藥物治療無(wú)效的住院患者心衰時(shí)短期治療。 IA類(lèi)抗心律失常藥物 奎尼丁 (Quinidine）（ 8R、 9S），金雞納樹(shù)皮中提取出來(lái)的生物堿 治療陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速、心房顫動(dòng)和早搏 延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程 性 質(zhì) ? 堿性，可與酸成鹽 奎尼丁分子中有兩個(gè)氮原子，其中奎寧環(huán)的叔氮原子堿性較強(qiáng)。 ? 根據(jù)藥物對(duì) β 1， β 2,受體的親和力差異，可將β 受體阻滯劑分兩種類(lèi)型 ? 非特異性 β 受體阻滯劑 ：心得安 ，噻嗎洛爾 ? 特異性 β 1受體阻滯劑 ：阿替洛爾 ，美托洛爾 艾司洛爾 ? β 受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)型 按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： 苯乙醇胺類(lèi) (n = 0): 索他洛爾 芳氧丙醇胺類(lèi) (n = 1): 普萘洛爾 常用藥物 非選擇性 β 受體阻斷劑 選擇性 β 受體阻斷劑 一、非選擇性 β 受體阻滯劑 ? 作用于 β 1， β 2受體 ? 本類(lèi)藥物是對(duì)異丙腎上腺素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到：對(duì)其結(jié)構(gòu)改造可使其興奮作用變成抑制作用 。 性 質(zhì) ? 堿性 ? 在酸性液中易水解 ? 對(duì)光不穩(wěn)定 ? 生物堿特性：加硅鎢酸試液生成 淡紅色沉淀 合成路線 ? 主要雜質(zhì) ：未反應(yīng)的 α 萘酚 ? 檢查 ： α 萘酚與重氮苯磺酸鹽反應(yīng)，出現(xiàn)橙紅色偶氮化合物 二、選擇性 β 1受體阻斷劑 ? 結(jié)構(gòu)特征：對(duì)位有 酰胺、醚、磺酰胺 取代 ? 特異性 β 1受體阻滯劑只作用于心肌，有抗心律失常作用。 估計(jì)它是藥物分子與受體結(jié)合不可缺少的基團(tuán) 。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作 治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧 分 類(lèi) 硝酸酯及亞硝酸酯類(lèi) ：硝酸甘油、硝酸異山梨酯 鈣拮抗劑： 硝苯地平 、維拉帕米 、地爾硫卓 β 受體阻斷劑 ：普萘洛爾 其他： 潘生丁 硝酸酯及亞硝酸酯類(lèi) 戊 四 硝 酯P e n t a e r y t h r i t o lt e t r a n i t r a t e丁 四 硝 酯E r y t h r i t y lt e t r a n i t r a t e硝 酸 甘 油N i t r o g l y c e r o lC H2O N O2C H O N O2C H2O N O2C H2O N O2C H O N O2C H O N O2C H2O N O2C H2O N O2CC H2O N O2O2N O C H2C H2O N O2亞 硝 酸 異 戊 酯 A m y l n i t r i t eC H3C HC H3C H2C H2O N O硝酸酯及亞硝酸酯類(lèi) 單 硝 酸 異 山 梨 酯I s o s o r b i d e m o n o n i t r a t e硝 酸 異 山 梨 酯I s o s o r b i d e d i n i t r a t eOOHHO2N OO HOOHHO2N OO N O2硝酸酯類(lèi)藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮 (NO)， NO為內(nèi)皮衍生的松馳因子 (EDRF)，可松弛血管平滑肌。 所以 CaA有抗心絞痛 ， 抗心率失常 ， 抗高血壓等作用 。 ? 4位主要影響作用強(qiáng)度 ， 以取代苯基為宜 ， 且苯環(huán)的鄰 、 間位吸電子基取代增強(qiáng)活性；對(duì)位取代則活性降低或消失 。在所有取代基中，以二甲胺乙基的活性最強(qiáng)。該碳上再引入一個(gè)甲基，活性增強(qiáng)；引入其它烷基都不如甲基；去甲基或?qū)⒓谆频??位，活性都下降 ? (2)疏水部分最好具有平面性 ? (3)1位側(cè)鏈內(nèi)酯或羥基酸是活性中心 ? (4)3‘和 5’任一羥基酰化后，活性都大大降低。 ? 氯貝丁酯為前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。 ? 降低總膽固醇和甘油三酯的水平。 *分 類(lèi) 按作用機(jī)理分為： （可樂(lè)定、甲基多巴） （利血平、胍乙定） （副反應(yīng)大，基本不用。 鉀通道調(diào)節(jié)劑： NNN H N H 2N H N H 2NNN H N H 2NNN H N H C O O C 2 H 5NNH NN C H 3C H 3 C H 3肼屈嗪 雙肼屈嗪 托屈嗪 布屈嗪 米諾地爾又名長(zhǎng)壓定，其本身無(wú)藥理活性，米諾地爾在胃腸道被收吸收，在肝臟中經(jīng)轉(zhuǎn)磺酶(sulfotranaferase)代謝生成活性代謝物米諾地爾硫酸酯，使血管平滑肌細(xì)胞上的 ATP敏感性鉀通道開(kāi)放，發(fā)揮降壓作用。 引入雙鍵后，成平面環(huán)，活性保持。 ? 副作用：血管性水腫 。 NHN HSO OSH 2 NC lO O12345678呋塞米 ? 稱速尿、利尿磺氨。 OS C O C H 3OO螺內(nèi)酯 思考題 ? ：普萘洛爾、普魯卡因、美西律、硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米、卡托普利、氫氯噻嗪、哌唑嗪、硝酸甘油、氯貝丁酯、吉非羅齊、洛伐他汀 ? ？每類(lèi)各舉兩個(gè)代表藥物？ ? ？ ? ：普萘洛爾、硝苯地平、地爾硫卓、氯貝丁酯 。 ? 口服有效也可注射給藥。 ? 哌唑嗪是第一個(gè)選擇性的 α 1受體阻斷劑 結(jié)構(gòu)類(lèi)似物 非喹唑林類(lèi) α 1受體阻斷劑 哌唑嗪的 合成 七 、 利尿降壓藥 ? 臨床上利尿藥長(zhǎng)作為抗高血壓藥物。 ? ?—SH有利于與 Zn2+結(jié)合，但會(huì)產(chǎn)生皮疹，味障，另會(huì)形成二硫化物減少作用時(shí)間。 NN N H 2N H 2NO米 諾 地 爾NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O s u l f a t eOS O 3活 性無(wú) 活 性無(wú) 活 性NN N H 2N H 2NM i n o x i d i l N O g l u c u r o n i d eOOC O OO HH OO HNO供體藥物 硝普鈉 F eC NC NC NN CO NC N2 N a 2 2 + . H 2 O一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的重要信使分子 NO的供體，在體內(nèi)提供 NO， NO攜帶內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)血管信號(hào)，擴(kuò)散到鄰近血管平滑肌細(xì)胞，使血管舒張。 ? 中樞 ?受體激動(dòng)劑 ? 因分子中有兩個(gè)相鄰的酚羥基，易氧化變色，故制劑中常加入還原劑以增加穩(wěn)定性，同時(shí)應(yīng)避光保存 ? 在堿性溶液中更易氧化，氧化中因形成吲哚醌類(lèi)而使溶液顏色逐漸變深，后者進(jìn)一步聚合生成黑色聚合物 ? 與水合茚三酮反應(yīng)，顯 藍(lán)紫色 ? 屬中強(qiáng)度降壓藥 H OH OO HOH 2 N C H 3甲基多巴 Methyldopa 二、作用于神經(jīng)末梢的藥物 代表藥物：利舍平 NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3O?對(duì)輕中度的早期高血壓療效顯著，作用溫和持久。 煙酸類(lèi)降血酯藥 煙酸類(lèi)衍生物 R =戊 四 煙 酯 N i c e r i t o l 煙 酸 肌 醇 酯 I n o s i t o l n i c o t i n a t eO RO RO RO RR OR OCR O C H2R O C H2C H2O RC H2O RNCO依 托 貝 特E t o f i b r a t eNC O O ( C H 2 ) 2 O O C C OC H 3C H 3C l煙酸類(lèi)似物 阿 昔 莫 司 A c i p i m o xNNC H 3C O O HO其他類(lèi) ? 可顯著地促進(jìn)膽固醇分解 抗高血壓藥 Antihypertensive Agents 抗高血壓藥物 高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，成年人血壓 (收縮壓 /舒張壓 )超過(guò) 140/90 mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。副作用為膽結(jié)石 。 5 39。用于缺血性，缺氧性的腦損傷 C H N N C H 2 C H C HC H N N C H 2 C H C HFF桂利嗪 氟桂利嗪 降血脂藥 Antihyperlipidemic drugs 血漿脂蛋白 Lipoprote