【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 化學(xué)名為 (2丁基 3苯并呋喃基 )[4[2(二乙氨基 )乙氧基 ]3,5二碘苯基 ]甲酮鹽酸鹽 ((2Butyl3benzofuranyl)[4(2(diethyl amino) ethoxy)3,5diiodophenyl] methanone hydro chloride)。 O OO C H 3O C H 3OC H 3天然產(chǎn)物凱林 具有解痙和擴(kuò)冠作用 O C 4 H 9 IIO N H C H 2 C H 3O胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似藥理作用 主要作用是延長(zhǎng)房室結(jié)、心房肌和心室肌的動(dòng)作電位時(shí)間和有效不應(yīng)期。胺碘酮還有抗顫動(dòng)作用。對(duì)其它抗心律失常藥無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速常能奏效。 Ⅱ 類 β受體阻斷劑和 Ⅳ 類鈣離子拮抗劑 三、抗心絞痛藥物 (Antianginal Drugs) 心絞痛原因多為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血的短暫發(fā)作。其病理生理基礎(chǔ)為氧的供需平衡失調(diào)，心肌耗氧量增加、冠脈供氧不足或血攜氧能力降低等均可誘發(fā)心絞痛的發(fā)作 治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧 抗心絞痛藥物分類： 硝酸酯基亞硝酸酯類； 鈣拮抗劑 β受體阻斷劑及其他類型的抗心絞痛藥物 本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯 硝酸酯和亞硝酸酯類 O2NO ONO2ONO2O2NOONO2ONO2O2NOH3CCH3ONO2硝酸甘油 亞硝酸異戊酯 丁四硝酯 O2NOO2NOONO2ONO2OOO2NOONO2HH戊四硝酯 硝酸異山梨酯 硝 酸 酯 類 藥 物內(nèi) 皮 細(xì) 胞活 化 鳥(niǎo) 苷 酸 環(huán) 化 酶鳥(niǎo) 苷 酸 環(huán) 化 酶活 化 肌 凝 蛋白 輕 鏈 激 酶肌 凝 蛋 白 輕 鏈磷 酸 化 肌 凝 蛋 白 輕 鏈肌 動(dòng) 蛋 白收 縮松 弛肌 凝 蛋 白 輕 鏈N OG M Pc G M P硝酸酯類藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化形成一氧化氮 (NO)， NO具有高度的脂溶性，能通過(guò)細(xì)胞膜，激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi) cGMP的含量增加，激動(dòng)依賴性的蛋白激酶引起相應(yīng)底物的磷酸化狀態(tài)的改變，結(jié)果導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。由于肌凝蛋白輕鏈去磷酸化過(guò)程調(diào)控平滑肌細(xì)胞收縮狀態(tài)的維持，因此，松弛血管平滑肌。現(xiàn)已證明， NO既為內(nèi)皮衍生的松馳因子 (EDRF)在冠狀粥樣硬化以及急性缺血時(shí)， EDRF釋放減少，外源性硝酸酯可以補(bǔ)充內(nèi)源性 NO的不足，這些非內(nèi)皮依賴性的 NO供體，對(duì)冠狀動(dòng)脈病變處于痙攣狀態(tài)血管的松馳作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)正常血管段的作用 硝酸酯類藥物的起效時(shí)間、最大有效時(shí)間和作用時(shí)程的關(guān)系 藥物 起效時(shí)間 (min) 最大有效時(shí)間 (min) 作用時(shí)程 (min) 亞硝酸異戊醇 1 硝酸甘油 2 8 30 硝酸異山梨醇酯 3 15 60 四硝酸赤蘚醇酯 15 32 180 硝酸異戊四醇酯 20 70 330 硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后可出現(xiàn)耐受性。原因是“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關(guān)，給與硫化物還原劑能迅速反轉(zhuǎn)這一耐受現(xiàn)象。 此類口服吸收較好，大經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)后大部分已被代謝，因此血藥濃度極低。其藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是吸收快，起效快。本類藥物在肝臟被谷胱甘肽、有機(jī)硝酸酯還原酶降解，脫去硝基成為硝酸鹽而失效，并與葡萄糖酸結(jié)合，經(jīng)腎排泄。主要為腎臟排泄，其次為膽汁排泄 硝酸異山梨酯 Isosorbide Dinitrate OOO 2 N OO N O 2HH化學(xué)名為 1， 4，： 3， 6二脫水 D山梨醇 2， 5二硝酸酯 1,4:3,6dianhydroDsorbitol 2,5dinitrate。又名硝異梨醇，消心痛。 硝酸異山梨酯的結(jié)晶有穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型兩種 2硝酸異山梨醇酯， 半衰期為 ~2h 5硝酸異山梨醇酯， 半衰期為 5~ H OO HO HHO HHO HHO HHOOHH HO HHO HOOHH HO N O 2HO N O 2H 2 S O 4H N O 3H 2 S O 4硝酸異山梨酯的合成 OOHH HO HHO HC H 3 C O O HOOHH HH OHO C O C H 3OOHH HO N O 2HO C O C H 3OOHH HO N O 2HO HN a O HH 3 CS O 3 HH N O 35單硝酸異山梨醇酯的合成 第二節(jié) 抗高血壓藥物 (Antihypertensive Agents) 高血壓是指動(dòng)脈血壓升高超過(guò)正常值，根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)建議，成年人血壓 (收縮壓 /舒張壓 )超過(guò) 140/90mmHg為高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。高血壓是腦卒中、心力衰竭、腎衰竭的主要危險(xiǎn)因素，與冠心病和糖尿病關(guān)系密切。 90%以上的高血壓病因不明，成為原發(fā)性高血壓。部分病人的高血壓是腎臟或內(nèi)分泌疾病的癥狀之一，成為癥狀性高血壓。常見(jiàn)伴有癥狀性高血壓的疾病有腎動(dòng)脈狹窄、嗜鉻細(xì)胞瘤、原發(fā)性醛固酮增多癥和妊娠中毒癥等。原發(fā)性高血壓病因一般不明，但合理通過(guò)應(yīng)用抗高血壓藥物控制血壓，能大幅度減少腦卒中的危險(xiǎn)性和高血壓引起的心力衰竭、腎衰竭等心臟和腎臟的并發(fā)癥的發(fā)生率，從而延長(zhǎng)高血壓患者的壽命 。 抗高血壓藥物按其作用機(jī)理分類為：抗交感神經(jīng)藥物、血管擴(kuò)張藥物、作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)的藥物、鈣離子通道拮抗劑、利尿藥等 腦神 經(jīng) 節(jié)心 輸 出 量 增 加 腎 臟 血 管 收 縮血 流 量 增 加 高 血 壓 外 周 阻 力 增 加 甲 基 多 巴 鹽 酸 可 樂(lè) 定神 經(jīng) 阻 斷 劑利 血 平血 管 擴(kuò) 張 劑A C E 抑 制 劑 血 管 緊張 素 Ⅱ利 尿 劑β 受 體 阻 斷 劑腎 素 血 管 緊張 素 醛 固 酮 系 統(tǒng)增 大 血 容 積 一、 交感神經(jīng)藥物 Sympatholytic Drugs 交感神經(jīng)藥物主要包括中樞作用的降壓藥物、神經(jīng)節(jié)的阻斷藥物、 β腎上腺素受體拮抗劑、 α腎上腺素受體拮抗劑、混合 α/β腎上腺素受體拮抗劑及腎上腺素能神經(jīng)元阻滯劑 此類藥物多為具有高度脂溶性，可通過(guò)血腦屏障，產(chǎn)生中等強(qiáng)度的降壓作用 NH NHNC lC lN NC lC lHN N H 2N HC lC lHN N H 2N C l鹽酸可樂(lè)定 胍那芐 胍法辛 選擇性的激動(dòng)延髓孤束核次級(jí)神經(jīng)元突觸后膜的 α2受體和延髓服外側(cè)核吻側(cè)端的 I1咪唑啉受體，使外周交感神經(jīng)活性降低從而導(dǎo)致血壓下降 鑒于發(fā)現(xiàn)鹽酸可樂(lè)定和其結(jié)構(gòu)類似物所產(chǎn)生的中樞降壓作用為刺激 α2腎上腺素受體和 I1咪唑啉受體，導(dǎo)致了新一代中樞抗高血壓藥物的開(kāi)發(fā)，既 I1咪唑啉受體拮抗劑的研究，莫索尼定 (Mixonidine)和利美尼定 (Rilmenidine)對(duì) I1咪唑啉受體顯示出高度的親和性，而對(duì) α2腎上腺素受體的親和性較弱，因此在產(chǎn)生抗高血壓作用時(shí)，幾乎沒(méi)有像鹽酸可樂(lè)定等激動(dòng) α2腎上腺素受體所產(chǎn)生那樣的鎮(zhèn)靜、心動(dòng)過(guò)緩和精神抑郁副作用。 NNNH NHNC lO C H 3H 3 C ONHN莫索尼定 利美尼定 莫索尼定為鹽酸可樂(lè)定結(jié)構(gòu)中的苯環(huán)置換為嘧啶環(huán)后的衍生物。莫索尼定降壓作用可靠，療效與鹽酸可樂(lè)定相當(dāng)。利美尼定為噁唑類化合物，是咪唑經(jīng)生物電子等排置換后所得。對(duì)咪唑啉受體 I亞型的親和力是 a2受體的 ，不抑制心臟收縮，不改變腎功能，副作用較小。利美尼定的另一重要作用是減少鈉潴留 2. 作用于神經(jīng)末梢的藥物 利舍平 Reserpine NHNH 3 C OH HHH 3 C O O C OO C H 3O C H 3O C H 3O C H 3O化學(xué)名為 11， 17?二甲氧基 18?[(3， 4，5三甲氧基苯甲酰 )氧 ]3?， 20?育亨烷 16?甲酸甲酯 (11,17?Dimethoxy18b(3,4,5trimethoxy benzoyl)oxy) 3b,20ayohimban16b carobxylic acid methyl erter)。 作用特點(diǎn)； 利舍平抑制轉(zhuǎn)運(yùn) MgATP酶的活性以影響去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、 5羥色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊束泡中儲(chǔ)存，使這些神經(jīng)遞質(zhì)不能被重新吸收、儲(chǔ)存以備再次利用，而被單胺氧化酶很快破壞失活，導(dǎo)致神經(jīng)末稍遞質(zhì)耗竭，腎上腺素能傳遞受阻，降低交感緊張和引起血管舒張，因而表現(xiàn)出降壓作用。其降壓作用的特點(diǎn)是緩慢、溫和而持久。利舍平能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，耗竭中樞的神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和 5羥色胺，也可以治療某些精神疾病。 利舍平的理化性質(zhì) ； 略溶于水，易溶于氯仿、二氯甲烷、冰乙酸，溶于甲醇、乙醇、乙醚等。利舍平具有旋光性 [?]23D –118176。 (CHCl3)。 [?]26D –164176。 (C = 吡啶中 )。 [?]26D–168176。 (C = in DMF)，具有弱堿性， 。 ~265℃ 。 利血平 C15,C20上的氫和 C17上的甲氧基為 α構(gòu)型。根據(jù)利舍平酸易形成γ內(nèi)酯而不發(fā)生轉(zhuǎn)向的事實(shí)，證明 C16和 C18的取代基處于同邊為 β構(gòu)型 。 在光和熱的影響下，利舍平的 3βH能發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)效的 3異利舍平 (3Isoreserpine)。 NHNH 3 C O