【正文】 級潔凈室每月 測定一次。 房間溫濕度測定 a、溫濕度應(yīng)在風(fēng)量風(fēng)壓調(diào)整后進行，房間正、負(fù)壓調(diào)好后，就不能再動。 指針式溫濕度計（ 0~100%， 20~40℃） b、溫濕度測定標(biāo)準(zhǔn)： 標(biāo)準(zhǔn)：《規(guī)范》要求溫度控制在 18~24℃；相對濕度控制在 45~65%之間。 塵粒數(shù)的測定： 測定方法：自動粒子計數(shù)法：是把潔凈室 中粒徑大于 m的粒子， 按懸浮狀態(tài)連續(xù)數(shù)的方法測定。 b、測試工作：我司在靜態(tài)的狀態(tài)下進行。無規(guī)定時，不宜超過 米。 e、測試時，對某些環(huán)境參數(shù)應(yīng)有記錄。 f、測定頻次：一般為每季一次。 測試點的確認(rèn)及采樣次數(shù)： a、超凈工作臺的測試 ： 在開機 10 分種后， 離操作臺面邊緣 20cm ，面高 10~15cm處，由左至右相離 20177。 b、萬級、 10 萬級潔凈廠房的測試：根據(jù)潔凈廠房面積的大小及形狀選擇測 試點，一般為： 平面面積大于 5 平方米，小于 30 平方米的區(qū)域，可用對角線五點法 (如圖 4)，平面面積大于 30 平方米的區(qū)域可適當(dāng)增加檢測點。 a、測試結(jié)果取各測試點讀數(shù)平均值時，按公式 C— =(C1+C2+式 中： C1， C2 m次讀數(shù) 值； m為采樣次數(shù)。 +Cn)/n 計算，單位：個 /立方米。 Cn 分別為第 1， 2 如果選定所有測試點中，各測試點的測試值出現(xiàn)有超過或不超過該 潔凈級別規(guī)定的限度時，接下則公式計算： a、分別求出各采樣次數(shù)的平均值，單位： 個 /立方米 C— =(C1+C2+ +Cn)/n (n 為測試點數(shù) ) c、求平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差 n dN = ∑ （ CiCi1） 2 i=1 √ n(n1) 求 95%置信上限 UCL： UCL= N— 177。 測定注意事項： 檢查測定儀口是否正常，并作外表潔凈后，方可進入測試環(huán)境，采 樣管必經(jīng)清潔并無滲漏，儀器按規(guī)定預(yù)熱穩(wěn)定。 對不同潔凈級別分測時，應(yīng)以含塵粒濃度低至高的次序進行，即按 100 級、 1 萬級、 10 萬級、 30 萬級的順序進行測試。 進入潔凈廠房的測試人員不應(yīng)超過兩人，測試過程中，測試人員應(yīng)位 于采樣口的下風(fēng)側(cè)。 微生物測定： 目的：確定生物微粒沉淀密度，以此來判定潔凈是否達到規(guī)定的潔凈度。沉降菌用沉 10 淀濃度 CFU/皿、 min 表示。 用具： Φ 90 150 的玻璃培養(yǎng)皿和培養(yǎng)基（采用普通肉湯瓊脂） 面積 (m2) 潔凈度 10 10 20 40 100 200 400 1000 100 級 23 4 8 16 40 80 160 400 10， 000 級 2 2 2 4 10 20 40 100 100， 000 級 2 2 2 2 3 6 13 32 面積：對單向流清凈室，指送風(fēng)面積；對于亂流潔凈室是指房間的面積。 采樣方法的培養(yǎng)： 將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開平皿蓋，使培養(yǎng)基表面最終３０分鐘后，將 平皿蓋上，然后在３０－３５ ℃ 的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng) ４８ 小時后計數(shù)。 結(jié)果計算： ∑ Mi M = ———— n M—— 平均菌落數(shù)（ CFU） Mi—— 1， 2， ...， n 號平皿菌落數(shù) n—— 平皿總數(shù) 采樣狀態(tài)：參照塵粒數(shù)的要求進行，測試工作應(yīng)在靜態(tài)下進行。 測試點及采樣次數(shù)均應(yīng)在測試開始前確定，防止在測試過程中隨意改 變測 試點及采樣次數(shù)。 生產(chǎn)環(huán)境的細(xì)菌菌落數(shù)測試結(jié)果不符合要求時，應(yīng)立即停止生產(chǎn)，需對生 產(chǎn)環(huán)境進行清潔，再測試合格后方可進行藥品生產(chǎn)。 靜態(tài)測試狀態(tài)，房間中只有一個測試人員。 對單向流，測試在 HVAC 系統(tǒng)下至少運行 2h 后進行。 廠房基本參數(shù)試驗記錄： 潔凈測試記錄： 潔凈度測試房間： 口服液車間用于調(diào)配、灌 封、化糖、潔具、原輔料暫存、洗衣整衣、鋁 蓋暫存間、調(diào)配緩沖、二更的潔凈區(qū)域。 各房間取樣位置 測試結(jié)果 取樣點 結(jié) 果 1 2 3 4 5 6 7 第一次 m 5μ m 第二次 m 5μ m 第三次 m 5μ m 結(jié)果： 檢查人： 日期： 廠房測試的確認(rèn)： 根據(jù)房間 夏季溫度記錄，檢查在夏季不利的氣候條件下，室溫度變化結(jié)果。 夏季平均相對濕度： 檢查人： 日期： 照明度的確認(rèn)： 用光照度計，在離地 1 米高處進行測量，通常每個房間取 4 個測點。 測試高衛(wèi)生級區(qū)對低衛(wèi)生級區(qū)的壓差 結(jié)果： 檢查人： 日期： 12 換氣次數(shù)： 分別 對口服液廠房的各房間進行換氣次數(shù)確認(rèn)（見記錄）。 1． 3．工藝流程圖 1． 3． 1． 預(yù)處理系統(tǒng)：合格飲用水 →儲 水箱→ 飲用水輸送泵 → 多介質(zhì)（石英砂）過濾器 → 活性炭過濾器 →預(yù)處理飲用水 。 1． 3． 3． 純化水貯存、輸送 系統(tǒng)：純化水貯罐 → 純水輸送泵 →紫外滅菌→ 微濾→管網(wǎng)→送純化水使用點 (提取、制劑車間 )共 16個用水點→回水管網(wǎng)→回 純化水貯罐。 3 1． 3． 5． 工藝流程簡述 將飲用水打入飲用水箱，然后通過多介質(zhì) (石英砂 )過濾器，再將水通過活性炭濾器，進一步除去水中的余氯和有機物，然后通過保安過濾器精濾，用高壓泵泵入二級反滲透裝置，得純化水成品。 1． 4．用途 制備合格的純化水作為本公司口服液生產(chǎn)提取和制劑藥品生產(chǎn)中的溶媒、瓶子清洗、潔凈區(qū)設(shè)備、容器終洗等的工藝用水。 1． 5． 2．各計量儀表、儀器均經(jīng)檢定合格 1． 5． 3． 30萬級潔凈廠房的環(huán)境已經(jīng)驗證合格。 1． 6． 2．純化水制備系統(tǒng)的設(shè)計可靠性評估。 1． 6． 4． 生產(chǎn)的純化水各項性能指標(biāo)是否達到中國藥典 2020版藥 典的規(guī)定 。 1． 7．驗證所需的相關(guān)文件準(zhǔn)備 結(jié) 論：驗證所需的相關(guān)文件，經(jīng)檢查均已制訂或批準(zhǔn)，符合驗證的需要。 2． 2．預(yù)確認(rèn)內(nèi)容： 2． 2． 1． 飲用水的質(zhì)量 結(jié) 論：飲用水的質(zhì)量經(jīng)檢測符合生產(chǎn)和標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求，可以投入使用。 2． 2． 3．從工藝、操作、環(huán)保、投資、成本等方面對生產(chǎn)純化水的各工藝進行比較確定符合本公司生產(chǎn)實際的生產(chǎn)設(shè)備 。 評價人： 日 期： 2． 2． 4．純化水設(shè)備 制造 商評價 結(jié) 論： 純化水設(shè)備 的 制造商 其基本情況符合本方案規(guī)定。 2． 2． 6．對到貨進行檢查驗收情況 結(jié) 論 ： 按規(guī)定對到貨進行驗收，其主機和相關(guān)文件均符合合同和說明書的要求 (具體見到貨驗收記錄 )。 3． 1． 2．確保安裝質(zhì)量達到設(shè)備安裝技術(shù)要求和《 GMP》、生產(chǎn)工藝的要求。 檢查人： 日期： 3． 2． 2．檢查確認(rèn)與純化水制備系統(tǒng)提供的公用工程系統(tǒng)是否匹配。 結(jié) 論：該系統(tǒng)中的壓力表和電導(dǎo)儀均經(jīng)檢定合格，允許投入使用。 結(jié) 論： 純化水貯存、輸送系統(tǒng)中設(shè)備、容器、管道材質(zhì)、安裝連接 經(jīng)檢查符合規(guī)范和工藝設(shè)計要求。 檢查人： 日期： 4．運行確認(rèn) 4． 1．運行確認(rèn)的目的 4． 1． 1．設(shè)備在正確選型，安裝之后根據(jù)操作規(guī)程，對預(yù)處理和反滲透系統(tǒng)進行試驗，以此來證明系統(tǒng)能夠正常運行。 6 4． 2．運行確認(rèn)的內(nèi)容 4． 2． 1．確認(rèn)整個系統(tǒng)的協(xié)調(diào)性 結(jié) 論：按操作規(guī)程 開啟本機，連續(xù)運行 4 小時， 經(jīng) 檢查動作協(xié)調(diào)。 結(jié) 論：經(jīng) 連續(xù) 4小時 的 運行 ，結(jié)果表明預(yù)處理、純化水制備系統(tǒng)運行 符合設(shè)計 和工藝的 要求 ；各裝置的主要運行參數(shù) 符合設(shè)計 和工藝 要求 檢查人： 日期： 4． 2． 3．確認(rèn)純化水貯存、輸送、防二次污染裝置、管網(wǎng)符合生產(chǎn)工藝和《 GMP》要求。 5． 1． 2．確認(rèn)純化水系統(tǒng)的產(chǎn)量及產(chǎn)水水質(zhì)能否符合所定標(biāo)準(zhǔn)并達到設(shè)計時設(shè)定的各項參數(shù) 5． 2．性能確認(rèn)的內(nèi)容 5． 2． 1．按 操作規(guī)程 開啟本系統(tǒng)后，系統(tǒng)運行是否正常，產(chǎn)水量能否達到 2T∕h 的生產(chǎn)要求。 檢查人： 日期： 5． 2． 2．通過對規(guī)定的取樣點進行取樣檢測，根據(jù)結(jié)果 證明純化水制備系統(tǒng)是否能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的純化水，貯存分配輸送系統(tǒng)不對合格的純化水造成新的污染影響。純化水水質(zhì)監(jiān)控根據(jù)設(shè)計及使用情況持續(xù)三個周期，每個周期約為 7天。 檢查人： 日期： 5． 2． 4．純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 序號 項目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 備注 1 性狀 符合規(guī)定 2 酸堿度 符合規(guī)定 3 氯化物 符合規(guī)定 4 硫酸鹽 符合規(guī)定 5 鈣鹽 符合規(guī)定 6 硝酸鹽 符合規(guī)定 7 亞硝酸鹽 符合規(guī)定 8 氨 符合規(guī)定 9 二氧化碳 符合規(guī)定 10 易氧化物 符合規(guī)定 11 不揮發(fā)物 本品 100ml中不得過 1mg 12 重金屬 符合規(guī)定 13 微生物限度 ≤ 100CFU/ml 注： 1．取樣及化驗等因素有時會有個別水質(zhì)不合格，應(yīng)考慮重新取樣化驗。 3．重測這個指標(biāo)必須合格。 評價人： 日期： 7．驗證結(jié)果 表明 下列文件 是 可行性 的 7． 1．純化水系統(tǒng)操作規(guī)程 7． 2．純化水系統(tǒng)維修保養(yǎng)規(guī)程 7． 3．純化水系統(tǒng)清潔消毒規(guī)程 批準(zhǔn)人： 日期： 8．根據(jù)本次驗證結(jié)果確定 的 再驗證周期及日常監(jiān)控的項目內(nèi)容 8． 1 再驗證周期為一年，若系統(tǒng)無大的維修改造，可僅根據(jù)本方案進行運行確認(rèn)和性能確認(rèn)；若進行大的維修改造，則按本方案即時進行安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)、性能確認(rèn)。 8． 2． 2 質(zhì)量部日常監(jiān)控的項目頻次：按中國藥典（ 2020 版）進行全檢；頻次為正常情況下每周取樣檢測一次；停機在三天以上者開機時應(yīng)進行檢驗。 （編號： ） 有效期：至 2020 年 月 發(fā) 送：質(zhì)量部 、生產(chǎn)部、工程部、口服液車間 簽 發(fā)： 驗證管理委員會 2020 年 月 日 11 空氣壓縮系統(tǒng)驗證方案 編 號： 起草人： 起草日期： 審核人： 審核日期： 批準(zhǔn)人： 批準(zhǔn)日期： 河南惠新制藥有限公司 12 目 錄 1．引言 1． 1．驗證小組人員及責(zé)任 1． 2．概述 1． 3．壓縮空氣 系統(tǒng)的組成 1． 4．主要技術(shù)參數(shù) 1． 5