【正文】 和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體，對煙堿（ nicotine）比較 敏感。 – 膽堿 酯 類 ： 乙酰膽堿的合成 類似物 ； – 生物堿類 ： 植物 來源的生物堿及合成類似物。 ? ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。 OOC H 3N + ( C H 3 ) 3膽堿酯類 M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 選擇性 作用于 M受體，口服有效，且 S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于 R構(gòu)型異構(gòu)體 。 ? 不易 被膽堿酯酶水解 ，作用 較乙酰膽堿長 。 代表藥物：氯貝膽堿 2. 生物堿類 M受體激動劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine — 毛果蕓香堿 Pilocarpine 青光眼 檳榔堿 Arecoline 驅(qū)絳蟲藥， 瀉藥 代表藥物：毛果蕓香堿 ? 叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。 ? 臨床 用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。 ? 在堿性條件下， C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。 ? 抑制 AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用。 ? 在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。 1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 AChAChE 可逆復合物 乙?；? 廣義堿催化乙 ?；傅乃? 游離酶 2. 乙酰膽堿的生物合成及降解 ? 在 AChE中，由 GluGisSer構(gòu)成的 AChE催化三聯(lián)體負責水解底物乙酰膽堿 。 此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；?B。 ? 乙酰 化酶 B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性 AChE和乙酸。 3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 生物堿類：毒扁豆堿 ? 季銨類： 溴新斯的明 代表藥物：溴新斯的明 ? 可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服； ? 甲硫酸新斯的明供注射用； ? 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 溴新斯的明的發(fā)現(xiàn) N NOOHNH3CC H3C H3C H3毒 扁 豆 堿P h y s o s t i g m i n e用 芳 香 胺 代替 三 環(huán) 結(jié) 構(gòu)引 入 季 銨 離 子 ，增 強 與 酶 的 結(jié) 合 ，降 低 中 樞 作 用二 甲 氨 基 甲酸 酯 更 穩(wěn) 定溴新斯的明 與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 ? 在體內(nèi)與 AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?C。 ? 因此導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于 AChE可逆抑制劑。 ? 臨床 用于治療消化性潰瘍 、 散瞳 、 平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等 。 托品有 3個手性碳原子 C C3 和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。 ? 解除平滑肌痙攣、抑制腺體分泌、抗心律失常、抗休克，臨床用于治療各種內(nèi)臟絞痛、麻醉前給藥、盜汗、心動過緩及多種感染中毒性休克。 ? 還用于有機磷酸酯類中毒的解救。 托品酸的立體化學 NOOC H3O HH*? 天然： S()托品酸 ? 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化， 故 Atropine為外消旋體。 ? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強 8~50倍，毒性更大。 阿托品的半合成類似物 溴甲阿托品 異丙托溴銨 atropine methobromide ipratropium bromide 后馬托品 homatropine 季銨鹽不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 分別用于消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng) 短時作用藥， 用于眼科散瞳 茄科生物堿類中樞作用 NOO HOC H 3NOO HOC H 3ONC H 3OO HOH ONOOC H 3OH O O H阿托品 Atropine 東莨菪堿 Scopolamine 山莨菪堿 Anisodamine 樟柳堿 Anisodine ? ? ? 氧橋的存在使中樞抑制作用增強 ， 而羥基使分子極性增強，中樞作用減弱。 當 R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時 ， 可產(chǎn)生強的拮抗活性 ， 兩 個環(huán)不一樣時活性更好 。 但環(huán)狀基團不能過大 ， 如 R1和 R2為萘基時則無活性 。 由于 R3為 OH或 CH2OH時 ， 可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強 ， 比 R3為 H時抗膽堿活性強 ， 所以大多數(shù) M受體強效拮抗劑的 R3為 OH。 R R5通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。 ? 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 ? 特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ? 去極化型 （ depolarizing） ：肌 松藥與 N2受體結(jié)合并激動受體 ， 使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化 ，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞 ， 導致骨骼肌松弛 。 可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn) 。 ? 非去極化型肌松作用強度高，起效快（ 1~2 min），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。 阿曲庫銨的同型藥物 ? 多庫氯銨（ doxacurium chloride）和米庫氯銨（ mivacurium chloride），前者起效稍慢（ 4~6min），維持長（ 90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（ 2~4min），維持短（ 12~18min），為一短效藥物。 泮庫溴銨 Pancuronium Bromide ? 結(jié)構(gòu)中環(huán) A和環(huán) D部分 ， 各存在一個乙酰膽堿樣的結(jié)構(gòu)片段 ， 屬于雙季銨結(jié)構(gòu)的肌松藥 。 ? 肌松作用 較高 ， 起效時間（ 4~6min ） ， 持續(xù)時間（ 120~180min） ， 無神經(jīng)節(jié)阻滯作用 ， 不促進組胺釋放 ，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小 。 ? 腎上腺素能受體：能與去甲腎上腺素或腎上腺素結(jié)合的受體的總稱。 – α受體： α1（ α1A， α1B， α1D） α2（ α2A， α2B， α2C） – β受體： β1， β2， β3 ? 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于 G蛋白偶聯(lián)受體超家族 。之后在多巴胺 b羥化酶作用下生成去甲腎上腺素。酪氨酸的羥化是此過程的限速步驟。 b) 外周阻力增加，血壓升高 止血、升壓、抗休克 改善微循環(huán)，治療外周血管痙攣及血栓閉塞性脈管炎。 ?2受體 支氣管 支氣管平滑肌松弛、擴張血管 平喘、改善微循環(huán) 按作用方式分類 : A . 直接作用藥 可直接與腎上腺素受體結(jié)合，興奮受體而產(chǎn)生作用的藥物；即腎上腺素受體激動劑。 C. 混合作用藥 兼有直接和間接作用的藥