【正文】 〔 2023〕 38號l 對主要目標細菌耐藥率超過 30%的抗菌藥物，應及時將預警信息通報本機構(gòu)醫(yī)務人員。? 正規(guī)治療 72h后，如癥狀、體征及實驗室檢查均無好轉(zhuǎn)或者有加重者，可考慮換藥。某些致突變質(zhì)?？墒辜毦旧w突變率增高防止 FQNs耐藥性的發(fā)展? 臨床用藥應有明確的應用指征，不應用于輕微感染者和沒有希望獲得治療效果的感染者。耐藥質(zhì)粒上基因編碼的產(chǎn)物可保護細菌 DNA回旋酶免受 FNQs的抑制216。FQNs耐藥性發(fā)生機制 (3)細菌存在能泵出喹諾酮類藥物的外排系統(tǒng)，降低菌體內(nèi)藥物的濃度而出現(xiàn)耐藥。主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排FQNs耐藥性發(fā)生機制 (3)喹諾酮類依靠革蘭陰性菌的外膜蛋白 (孔蛋白 )和脂多糖的擴散作用進入細菌體內(nèi)，外膜蛋白和脂多糖的變異可使細菌攝取藥物的量減少而導致耐藥。胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少FQNs耐藥性發(fā)生機制 (2)細菌的 DNA回旋酶是喹諾酮類的靶位，細菌的 gyrA亞單位的改變可引起酶構(gòu)空間位障，阻止喹諾酮類進入喹諾酮類作用區(qū)或引起物理化學變化，干擾喹諾酮類 ― 酶 ―DNA 的相互作用。n染色體基因突變216。個別省市對環(huán)丙沙星的耐藥率高于 80% ，對左氧氟沙星的耐藥率接近 80% 。l嗜肺軍團菌耐藥性 近幾年來，伴隨著氟喹諾酮類藥物在國內(nèi)的廣泛應用，細菌對該類藥物的耐藥性呈迅速增長趨勢，并且各品種間呈交叉耐藥。l支原體、衣原體216。216。FQNs的抗菌譜及抗菌活性l分支桿菌216。216。216。母核： 1,4二氫 4氧 3喹啉羧酸FQNs的化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關系RRFOOOHN 1 234567 8R ?3羧基， 4羰基抗菌活性必須基團?6氟高活性所必需，抑制拓撲異構(gòu)酶能力增強 10倍?7位通常 5或 6元堿性氮雜環(huán) 對抗菌譜，藥代動力學有較大影響?8位主要控制體內(nèi)活性，擴大抗菌譜，包括厭氧菌活性?1位取代基控制抗菌活性氟甲喹氟甲喹第一代第一代第二代第二代第三代第三代氟喹諾酮類氟喹諾酮類氟喹諾酮母核氟喹諾酮母核 研究發(fā)現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)， 母核上為萘啶環(huán)的喹諾酮毒性一般母核上為萘啶環(huán)的喹諾酮毒性一般比喹啉環(huán)的喹諾酮大比喹啉環(huán)的喹諾酮大 氟喹諾酮藥物構(gòu)效關系氟喹諾酮藥物構(gòu)效關系影響抗菌活性影響抗菌活性抗菌譜（非典型性致病菌）抗菌譜（非典型性致病菌）藥代動力學分布藥代動力學分布?活性所必需基團活性所必需基團?藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵藥物與受體酶蛋白形成離子鍵和氫鍵?抗菌活性增強抗菌活性增強?控制抗菌強度以及抗控制抗菌強度以及抗 G+菌活性菌活性?OHFClOCH3NHCH3增加脂溶性，組織親和力，細胞增加脂溶性，組織親和力，細胞穿透力以及與穿透力以及與 DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合影響藥物疏水性影響藥物疏水性抗菌譜（抗菌譜（ G））藥代動力學藥代動力學影響藥代動力學影響藥代動力學以及抗菌活性以及抗菌活性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力氟喹諾酮各取代基與毒性的關系氟喹諾酮各取代基與毒性的關系控制茶堿相互作用控制茶堿相互作用和遺傳毒性和遺傳毒性影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，影響與旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合力，與副作用無明顯關系與副作用無明顯關系?金屬離子鰲和作用金屬離子鰲和作用?如抗酸藥、牛奶、鐵離子如抗酸藥、牛奶、鐵離子?二價陽離子等二價陽離子等影響光毒性和遺傳毒性影響光毒性和遺傳毒性CH3HNH2F在副作用方面的影響在副作用方面的影響尚未見報道尚未見報道控制與控制與 GABA的結(jié)合的結(jié)合與茶堿的反應與茶堿的反應控制光毒性控制光毒性CFCClNCHOMeFQNs的抗菌譜及抗菌活性l革蘭陽性球菌 ： 有一定的抗菌活性l革蘭陰性桿菌： 殺菌劑216。拓撲異構(gòu)酶 Ⅳ ：負責將子代的 DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代 DNA解環(huán)連而干擾 DNA復制。 在 G菌中喹諾酮主要抑制 DNA回旋酶 。 216。216。第四階段：司帕沙星、莫西沙星問世 。第二階段： 1974年合成吡哌酸，對 G桿菌作用強， 適用于尿路、 腸道感染。氧氟沙星氧氟沙星OMNIFLOX174。司帕沙星202319991997Naildixic Acid萘啶酸萘啶酸1962CIPRO174。吉米沙星吉米沙星TEQUIN174。曲伐沙星RAXAR174。左氧氟沙星左氧氟沙星AVELOX174。? 目前濫用嚴重，耐藥菌株增多，尤其大腸桿菌等。氟喹諾酮類藥物簡述氟喹諾酮類藥物簡述中南大學湘雅醫(yī)院藥學部 張贊玲Email: 氟喹諾酮類抗菌藥物? 分類、作用機制? 化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關系? 抗菌譜、耐藥機制? 臨床應用、不良反應及注意事項? 喹諾酮類藥物是近年來迅速發(fā)展起來的合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強、結(jié)構(gòu)簡單、給藥方便等特點。? 與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性，合成方法生產(chǎn)、療效價格比高等優(yōu)勢，因而愈來愈受到各國的重視，成為競相生產(chǎn)和應用的熱點藥品。起源及發(fā)展簡史起源及發(fā)展簡史退市當前市售當前市售1996LEVAQUIN174。莫西沙星莫西沙星TROVAN174。格帕沙星FACTIVE174。加替沙星ZAGAM174。環(huán)丙沙星1987FLOXIN174。替馬沙星1990 1992Norfloxacin諾氟沙星諾氟沙星1984第一個氟喹諾酮類藥物1970sFlumequine氟甲喹氟甲喹Pipemidic Acid 吡哌酸吡哌酸發(fā)展階段第一階段： 1962年合成萘啶酸，不良反應多， 已經(jīng)淘 汰。第三階段： 1984年氟喹諾酮類： 諾氟沙星等 問世。 最新分類第一代 萘啶酸、 吡哌酸 對 G桿菌作用強， 僅適用于尿路、腸道感染 第二代 諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星　 對 G桿菌作用強， 體內(nèi)較穩(wěn)定，毒性降低， 可用于各系統(tǒng)感染 　　　 第三代 左氧氟沙星 、依諾沙星、氟羅沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基礎上增加了對 G+球菌、衣原體、支原體、軍團菌 和結(jié)核桿菌的作用 ，安全性高，半衰期長第四代 克林沙星 、加替沙星 、 莫西沙星莫西沙星 在第三代基礎上增加了對抗 G+球菌的活性，增加了對厭氧菌 的抗菌活性氟喹諾酮類抗菌藥物（ FQNs） 共同特點： 抗菌譜廣 抗菌活性強 組織濃度高 口服吸收好 無交叉耐藥 不良反應少 FQNs的抗菌作用機制l抑制細菌的 DNA拓樸異構(gòu)酶 (Ⅱ 和 Ⅳ) ，從而影響細菌DNA的復制而呈現(xiàn)殺菌作用。通過與細菌 DNA、 DNA回旋酶或拓撲異構(gòu)酶 Ⅳ 發(fā)生交互作用形成三元復合物，誘導 DNA回旋酶和拓撲異構(gòu)酶 Ⅳ發(fā)生構(gòu)型改變，從而導致這種酶對 DNA不能發(fā)揮正常的功能，最后導致 DNA降解及菌體死亡。拓樸異構(gòu)酶 Ⅱ(DNA 回旋酶 )：主要影響 DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細菌 DNA合成。216。 在 G+菌中喹諾酮類主要影響拓撲異構(gòu)酶 Ⅳ 。 對肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝腸桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌屬、沙雷菌屬等腸桿菌科細菌，流感桿菌敏感。 對不動桿菌屬和假單胞菌屬的抗菌作用比對腸桿菌科細菌的抗菌活性差。 體外實驗中，環(huán)丙沙星對革蘭陰性桿菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟羅沙星次之，諾氟沙星、依諾沙星和培氟沙星較差。 司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌具有一定的抗菌作用，可作為二線抗結(jié)核藥物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗結(jié)核活性和更高的生物利用度，其強度是氧氟沙星的 2倍，臨床藥理顯示，該藥對巨噬細胞內(nèi)外的結(jié)核菌有很好的殺菌作用。 對沙眼衣原體、肺炎支原體、解脲支原體和人型支原體等病原微生物有一定的抑制或殺滅作用。? 耐