【正文】 藥品生產(chǎn)管理部門和質量管理 部門 的 負責人 應具有醫(yī)藥或相關專業(yè)大專以上學歷，有藥品生產(chǎn)和質量管理的實踐經(jīng)驗，有能力對藥品生產(chǎn)和質量管理中的實際問題作出正確的判斷和處理。各級機構和人員職責應明確，并配備一定數(shù)量的與藥品生產(chǎn)相適應的具有專業(yè)知識、生產(chǎn)經(jīng)驗及組織能力的管理人員和技術人員。 GMP的三大要素 : 指對全部物質（包括生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、機器、廠房、器械）的管理； ： ： ： 指對全體人員（包括各級人員、工人和廠長）的管理； 24 實施 GMP的意義： ； ； 量的影響； 、質量關鍵點進行驗證。自 1999年 5月 1日起， 申請仿制藥品 的生產(chǎn)企業(yè)，必須取得相應劑型或車間的“藥品 GMP證書” ，我局方予以受理仿制申請。為此決定 : 2023年達 GMP標準 (大輸液 /粉針 /生物類 ) ； 2023年達 GMP標準 (水針 12cc、 510cc、20cc)； 2023年達 GMP標準 (固體制劑：藥片、顆粒沖散、膠囊 )。 ? 強調(diào) GMP只是對藥品生產(chǎn) 全過程的管理 ，而不限定于對某實施主體的管理。 局長鄭筱萸 1999年 4月 21日 19 主體多元化 ? 實施主體的多元性 ? (總則 1992 )第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質量 的基本準則 ? (總則 1998)第二條 本規(guī)范是 藥品生產(chǎn)和質量管理 的基本準則。 穆爾 14 ? EEC， 1989； ， 1971 橙色指南－《 The Orange Guide》 ? China： 15 來自 中國最大的資料庫下載 二、 GMP簡介 16 逐步發(fā)展 階段性演變 ? 1982，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行版）； ? 1995年開始 GMP認證工作； ? 1998，修訂版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》； ? 2023年 1月執(zhí)行新的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范認證管理辦法》 17 18 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (1999年 3月 18日國家藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過 ) 國家藥品監(jiān)督管理局令 第 9號 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 (l998年修訂 )》于 l999年 3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。 13 ? ，第一部 GMP標準， 1963 by FDA 美國現(xiàn)行標準： cGMP ，《 current Good Manufacturing Practice》 ? WHO， 1967 《致命的藥物》 (美 )托馬斯 12 全球三分一病人死于藥害 ? 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球死亡的病人當中，約三分之一是死于不合理用藥。 留給人們的是什么？ 11 近代藥害事件 ? 2023年，「梅花 K」黃柏膠囊致使大量患者因多臟器衰竭而成了「植物人」。 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額 。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結果和其他學者的病例報告匯總后如實提供給了法庭 ? 1969年 10月 10日，法庭經(jīng)過近 8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。 9 ? 1961年年底，聯(lián)邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應停生產(chǎn)廠家 Chemie Gruenenthal公司的案件。2萬名因母親服用反應停而導致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近 4000名患兒活了不到一歲就夭折了。而此時，反應停已經(jīng)被銷往全球 46個國家！ 7 令人恐怖的副作用 8 馬丁 這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形（后來的追蹤調(diào)查顯示，其實早在 1956年 12月 25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應停而導致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當時并未引起人們足夠的注意） ? 1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的 3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應停有關。 ? 在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕的第 23到 31天內(nèi)服用反應停會導致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（ FDA）的評審專家極力反對將反應停引入美國市場。 ?反應停事件 5 孕婦的理想選擇？ ? 到 1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近 100萬人服用過反應停，反應停的每月銷量達到了 1噸的水平。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發(fā)現(xiàn)反應停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應停作用的敏感期 ? 1957年 10月 1日將反應停正式推向了市場。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結果同樣令人失望。 ? 孕激素 (習慣性流產(chǎn) )→ 女嬰外生殖器男性化畸形 ? 己烯雌酚 → 少女陰道癌 4 ? 1953年，瑞士 Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應?！保醪綄嶒灡砻?，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。 ? 三十年代初期，二硝基酚 (減肥 )、三苯乙 1醇 (降低膽固醇 )→ 白內(nèi)障 ? 磺胺酏劑 → 腎臟損害， 1937年美國某工廠使用二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結果有 300多人發(fā)生腎功能衰竭， 107人死亡。來自 中國最大的資料庫下載 GMP《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》 1 來自 中國最大的資料庫下載 一、 GMP的發(fā)展史 2 ? 1922～ 1934年，氨基比林 (解熱鎮(zhèn)痛 )→ 白細胞減少癥 ，在美國到 1934年有 1981人死于與使用本用有關的疾病。在歐洲大約有 200人死亡。 3 ? 氯磺羥喹 (阿米巴痢疾 )→ 亞急性脊髓視神經(jīng)病 ，由于使用此藥而造成的殘疾人大約有 1萬多人，死亡約 500人。 ? 聯(lián)邦德國一家名為 Chemie Gruenenthal的制藥公司對反應停頗感興趣。 ? 研究人員在這兩項研究過程中發(fā)現(xiàn)，反應停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到反應停。最終， FDA沒有批準此種藥物在美國的臨床使用，而是要求研究人員對其進行更深入的臨床研究 明智的決定 6 令人恐怖的副作用 ? 1960年歐洲：畸形嬰兒的出生率明顯上升。麥克布雷德醫(yī)生隨后將自己的發(fā)現(xiàn)和疑慮以信件的形式發(fā)表在了英國著名的醫(yī)學雜志《柳葉刀》上。施奈德斯 荷蘭 第一個反應停兒童 美國的一個“反應停”受害 女孩 人們此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬到 1而且，因為在此后一段時間里， Chemie Gruenenthal公司一直不肯承認反應停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國和英國已經(jīng)停止使用反應停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應停仍被使用了一段時間，也導致了更多的畸形嬰兒的出生。該公司的 7名工作人員因為在將反應停推向市場前沒有進行充分的臨床實驗以及在事故發(fā)生后試圖向公眾隱瞞相關信息而受到指控。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態(tài)度 支付巨額賠償金 10 最 終 結 果 ? 但此種說法始終未能得到公眾的廣泛認可。 ? 1970年 12月 18日，法庭作出終審判決，撤消了對 Chemie Gruenenthal公司的訴訟，但法庭同時承認，反應停確實具有致畸胎性，并提醒制藥企業(yè)，在藥品研發(fā)過程中，應以此為鑒 ? 1971年 12月 17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用 Chemie Gruenenthal公司賠償?shù)目铐棇ｉT為反應停受害者設立了一項基金，并邀請?zhí)m茲博士作為此項基金的監(jiān)管人之一。其原因是該產(chǎn)品中摻入了含有 4差向脫水四環(huán)素的失效四環(huán)素； ? 西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸬臋M紋肌溶解，致使三十例患者死亡； ? 含馬兜鈴酸的中草藥（如關木通）引起急性腎功能衰竭，造成不少患者需接受腎移植。（上個世紀五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發(fā)生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十 ) ? 1989年我國源性肝臟病發(fā)生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥物所致；消化道藥源性疾病發(fā)生率高達百分之二十至四十；急性腎功能