【正文】 P，例如： ? 中華人民共和國國家藥品監(jiān)督管理局頒布的 《 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 （ 1998年修訂）； ? 美國 FDA頒布的 《 cGMP》 （現(xiàn)行 GMP）； ? 日本厚生省頒布的 《 GMP》 ? 地區(qū)性制訂的 GMP，例如： ? 歐洲共同體頒布的 《 GMP》 ； ? 東南亞國家聯(lián)盟頒布的 《 GMP》 。 29 ? 此外，德國、法國、瑞士、澳大利亞、韓國、新西蘭、馬來西亞及臺灣等國家和地區(qū)，也先后制訂了 GMP，到目前為止，世界上已有 100多個國家、地區(qū)實施了 GMP或準備實施 GMP。 ? 1974年，日本以 WHO的 GMP為藍本，頒布了自己的 GMP，現(xiàn)已作為一個法規(guī)來執(zhí)行。 ? 1972年，歐共體公布了 《 GMP總則 》 指導歐共體國家藥品生產(chǎn)， 1983年進行了較大的修訂， 1989年又公布了新的 GMP，并編制了一本 《 補充指南 》 。 28 GMP發(fā)展歷史 ? 1969年世界衛(wèi)生組織（ WHO）也頒發(fā)了自己的 GMP，并向各成員國家推薦，受到許多國家和組織的重視，經(jīng)過三次的修改，也是一部較全面的 GMP。美國 FDA于 1963年首先頒布了 GMP，這是世界上最早的一部 GMP，在實施過程中，經(jīng)過數(shù)次修訂，可以說是至今較為完善、內(nèi)容較詳細、標準最高的 GMP。人類社會在經(jīng)歷了 12次較大的藥物災難，特別是 20世紀出現(xiàn)了最大的藥物災難“反應?！笔录螅娨髮λ幤分苿﹪栏癖O(jiān)督的法律。 ? 制訂和實施 GMP的主要目的是為了保護消費者的利益，保證人們用藥安全有效；同時也是為了保護藥品生產(chǎn)企業(yè)，使企業(yè)有法可依、有章可循；另外，實施 GMP是政府和法律賦予制藥行業(yè)的責任，并且也是中國加入 WTO之后，實行藥品質量保證制度的需要 因為藥品生產(chǎn)企業(yè)若未通過 GMP認證，就可能被拒之于國際貿(mào)易的技術壁壘之外。國際藥品市場的競爭日益激烈，大部分的市場份額被少數(shù)的跨國制藥公司控制，科學技術的高速發(fā)展使制藥產(chǎn)業(yè)的競爭范圍擴大，對現(xiàn)階段藥品生產(chǎn)企業(yè)造成了很大的沖擊。企業(yè)要與國際接軌，就必須實施 GMP，符合社會質量管理國際化、標準化、動態(tài)管理的發(fā)展趨勢，才能經(jīng)得起入世浪潮的沖擊。它可以消除生產(chǎn)上的不良習慣，使藥品質量得以保證。 ? GMP給法定標準提供一個廣泛的、實際的解釋，因而使藥品生產(chǎn)企業(yè)能在法律范圍內(nèi)經(jīng)營管理。 ? 隨著國家藥品監(jiān)督管理局的成立， 《 藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范 》 、 《 藥品 GMP認證管理辦法 》 、 《 藥品 GMP認證工作程序 》 等有關法規(guī)的頒布，以及國家在新藥審批、藥品生產(chǎn)許可證的換發(fā)、藥品的定價等傾斜性政策的執(zhí)行，使制藥企業(yè)的 GMP認證工作已經(jīng)由被動的行為，變?yōu)槠髽I(yè)自身發(fā)展的需求。 25 ? 實施 GMP管理對傳統(tǒng)管理體系的各個方面均提出了挑戰(zhàn)，一些不適應 GMP的管理要求的做法必然會退出歷史舞臺。 ? GMP的誕生是制藥工業(yè)史上的一塊里程碑，它標志著制藥業(yè)全面質量管理的開始。 ? 因此，必須在藥品生產(chǎn)過程中，進行全過程的管理控制，以此來保證藥品質量，要達到上述藥品質量的要求，這就只有通過實施 GMP，才能達到這個目的。病患者服用藥品后，不產(chǎn)生不良反應，副作用小。病患者在正常情況下，服用藥品后，對疾病能夠產(chǎn)生有效的醫(yī)療作用。藥品在有效期內(nèi)或使用期內(nèi)，其質量必須保持穩(wěn)定，不變質，達到規(guī)定要求。另一方面，制劑產(chǎn)品含量不均勻，影響到用藥劑量準確性，會影響到療效，嚴重的危及患者的安全。藥品的生產(chǎn)是大生產(chǎn)，有的是連續(xù)性的，有的是間歇性的，無論連續(xù)性生產(chǎn)也好，間歇性生產(chǎn)也好，我們要求其同一批號的藥品，它的質量必須是均勻的，是一致的。藥品的純度，是藥品質量好壞的重要標志，必須符合國家法定標準。 ? 藥品是特殊商品，它關系到人民用藥安全有效和身體健康的大事。 21 ? 三、對 2004年 6月 30日前未提出藥品 GMP認證申請或者2004年 12月底前未通過藥品 GMP認證的企業(yè)（或車間），由各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）依法終止其 《 藥品生產(chǎn)許可證 》 （或相應生產(chǎn)范圍），國家食品藥品監(jiān)督管理局將注銷其相應的藥品生產(chǎn)批準文號。對不能在 2003年 12月底前完成 GMP認證申請，但已進行藥品 GMP改造的藥品生產(chǎn)企業(yè)（或車間），應于 2003年 12月底前報經(jīng)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）審查確認后報國家食品藥品監(jiān)督管理局備案。 2004年 6月 30日以前生產(chǎn)的合格藥品，在其規(guī)定的有效期內(nèi)，經(jīng)所在地省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）核準后，可繼續(xù)銷售使用。 18 第一章 總論 ?第一節(jié) GMP通告精神 ?關于全面監(jiān)督實施藥品 GMP認證有關問題的通告 國食藥監(jiān)安 [2003]288號 ?為進一步貫徹原國家藥品監(jiān)督管理局 《 關于全面加快監(jiān)督實施藥品 GMP工作進程的通知 》 （國藥監(jiān)安［ 2001］ 448號），依法做好全面監(jiān)督實施藥品 GMP工作，根據(jù) 《 藥品管理法 》 及有關規(guī)定，現(xiàn)通告如下： 19 ?一、 2004年 6月 30日前，我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合 GMP要求。 ?初步認為導致不良事件原因為企業(yè)未按批準工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄不完整。 ?化驗室發(fā)現(xiàn)密度檢測相差 ，沒有引起重視。 ?物料采購沒有進行供應商審計。 13 2006年中國 GMP案例分析 14 案例 齊二藥亮菌甲素事件 ? 受齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的亮菌甲素注射液影響的一共有１１名病人，一名輕度病人已經(jīng)出院，６名重癥病人正在全力救治之中，４人救治無效死亡。 ? 其實質量管理就是告訴大家要作什么，由誰來作，如何去做，為什么這樣做，何時做。 ? 直接接觸物料時，你帶手套了么？ ? 你的清潔操作徹底么？對于密封圈等難清潔部位重點清潔了么？ ? 外來人員進入生產(chǎn)現(xiàn)場你嚴格控制了么？ ? 你是否從來不帶飾物進入生產(chǎn)區(qū) ? ? 你是否從來不將非工作物質帶入生產(chǎn)區(qū) ? 11 建立嚴格的質量保證體系，確保產(chǎn)品質量。 ?錯誤的計算過程導致結果判定錯誤。 ?生產(chǎn)產(chǎn)品的各種信息錯誤。 7 GMP的中心思想 ?2002年某公司生產(chǎn)某液體制劑時設備清洗裝置掉落，被吸到泵中，導致過濾器被擊穿，產(chǎn)品經(jīng)過檢驗合格，但是整批產(chǎn)品被判定為不合格，銷毀。 ? 解釋：因此必須強調(diào)預防為主，在生產(chǎn)過程中建立質量保證體系，實行全面質量保證，確保藥品質量。西普拉 公司就聲稱能夠對生產(chǎn)過程進行嚴格控制，達到零質量問題。 ? “ 反應停兒童 ” 的事件是一次慘痛的教訓。 ? 經(jīng)過很長一段時間法律的上的交鋒，開發(fā) “ 反應停 ” 的醫(yī)藥公司同意賠償受害者的損失。究其原因是孕婦服用了 “ 反應停 ” 。它由美國開發(fā)， 1957年首次被用處方，后來在歐洲也可以買到。 ? 20世紀 50年代，科學家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。所以經(jīng)過一系列的慘痛的食品、醫(yī)藥事件，促進了FDA的成立。 3 GMP的形成 ? GMP的形成是一個逐漸發(fā)展的過程。1 藥品生產(chǎn)質量管理 GMP規(guī)程 全有文檔 2 什么是 GMP “GMP”是“藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范”。英文 Good Manufacturing Practice 的縮寫，中文的意思是「優(yōu)良的生產(chǎn)實踐」，或是「優(yōu)良制造標準」。最初的 GMP來自于食品的生產(chǎn)，美國的食品生產(chǎn)也曾像我國一樣存在嚴重的食品衛(wèi)生安全問題，我曾見過一篇文獻，描述在食品中甚至含有 “ 不幸的掉進絞肉機的工人的尸體 ” 。最終反應停事件直接促成了 GMP的產(chǎn)生。這藥名叫 “ 反應停 ” 。 ? 到了 1960年，醫(yī)生們對很多新生兒四肢縮短和其他畸形開始產(chǎn)生警覺。該藥在 1961年被禁用，但當時全世界約有 8000名嬰兒已經(jīng)受害。 “ 反應停 ” 在出售之前，并未仔細檢驗其可能產(chǎn)生的副作用。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經(jīng)過徹底檢驗， 4 GMP的形成 ? 美國反應停事件 : ? 海豹胎！ 5 GMP的中心思想 ? 印度的制藥業(yè)幾乎與中國同時起步，但是 印度通過 10多年的努力，如今已經(jīng)有了類似于南新、瑞迪（ D r .R e d d y ’s）、西普拉（ C i p l a）等在國際上有影響力的大型制藥企業(yè)。 ?任何藥品質量形成是設計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。 6 GMP的中心思想 ?為什么任何藥品質量形成是設計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來？ ?因為取樣有局限性，我們可以想像在 500個紅豆中加一個綠豆，大家閉上眼睛將它取出的概率有多少。 ?以上事例說明過程控制的重要性！ 8 GMP的核心點 ?防止污染與交叉污染； ?防止差錯事故的發(fā)生； ?用驗證說話； ?正確 /及時記錄與復核； 9 人為差錯隨時可能出現(xiàn) ?一種產(chǎn)品裝入另外一種包裝。 ?將不合格的產(chǎn)品混入了合格產(chǎn)品。 10 對藥品的污染隨時可能發(fā)生 ? 污染：包括微生物、其他活性成分。 ? 由于生產(chǎn)藥品有以上風險，所以我們必須建立嚴格的質量管理體系，告訴大家應該怎樣作，應該如何作，為什么這樣做，以確保產(chǎn)品的質量。 12 案例 ?2001年某公司采購一批原料藥葡萄糖，經(jīng)過質量管理部檢驗格，車間生產(chǎn)過程中使用，使用中發(fā)現(xiàn)原料中夾雜了一個不銹鋼絲，公司決定對整批葡萄糖退貨理。 15 案例 齊二藥亮菌甲素事件 ?物料供應商偽造證件，非法銷售藥用輔料。 ?化驗室人員沒有堅持自己的原則，沒有進行紅外光譜檢測。 16 案例 欣弗藥品不良事件 ?波及了 15個?。ㄗ灾螀^(qū)），造成 118人發(fā)生不良反應， 11人因此致命的事件 17 案例 欣弗藥品不良事件 ?案例 欣弗藥品不良事件 廠家未按照上報工藝進行生產(chǎn)擅自縮短滅菌時間 1分鐘，造成熱源分布不均。據(jù)一位業(yè)內(nèi)人士分析，“未按批準工藝生產(chǎn)”可能是指“欣弗”生產(chǎn)過程中人為縮短了消毒時間。自 2004年 7月 1日起，凡未取得相應劑型或類別 《 藥品 GMP證書 》 的藥品制劑和原料藥生產(chǎn)企業(yè)（或車間），一律停止其生產(chǎn)。 20 ? 二、凡申請藥品 GMP認證的藥品生產(chǎn)企業(yè)（或車間），應在 2003年 12月底前完成申報工作。 ? 申報備案企業(yè)（或車間）應于 2004年 6月底前申請GMP認證，且必須在 2004年 12月 31日前通過藥品 GMP認證。 ? 特此通告 ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司 ? 二○○三年十月二十三日 22 ?第二節(jié)：為什么要搞 GMP ?GMP是英文 Good Manufacture Practice一詞的縮寫，中文翻譯為 《 藥品生產(chǎn)質量規(guī)范 》 。質量好的藥品，可以治病救人；劣質的藥品，輕則延誤病情，重則致人于死地，所以對藥品的質量要求，非同小可，必須達到： 23 ? 純度的要求。 ? 均一性。否則會造成抽取檢驗的樣品缺乏代表性，從而影響藥品檢驗結果的準確性。 ? 穩(wěn)定性。 ? 有效性。 ? 安全性。 24 實施 GMP目的 ? 由于藥品生產(chǎn)是一個十分復雜的過程， ? 從原料進廠，到成品制造出來并出廠，要涉及到許多生產(chǎn)環(huán)節(jié)和管理，如果任何一個環(huán)節(jié)疏忽，都有可能導致藥品質量不符合國家規(guī)定的要求，也就是說，有可能生產(chǎn)出劣質的藥品。三十多年來的實踐證明， GMP確實是一套行之有效的先進的科學管理制度，特別對消滅藥品生產(chǎn)過程中的污染、混淆和差錯的隱患，保證藥品質量起到重要的作用。實施藥品 GMP認證是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。淘汰落后的管理辦法，強化符合 GMP要求的管理，是企業(yè)發(fā)展的必由之路。 ? 能否取得 GMP認證是進入藥業(yè)的前提條件，今后我國采取藥品 GMP認證與生產(chǎn)許可證相結合的辦法，只有通過了藥品 GMP認證的制藥企業(yè)，政府才發(fā)給許可證。 ? GMP認證為企業(yè)管理提供一種辦法，使任何一種藥品都能按照一套標準生產(chǎn)。 26 ? GMP是制藥企業(yè)進行國際貿(mào)易時，關于藥品質量的共同語言和統(tǒng)一標準。 ? 實施 GMP是制藥企業(yè)的根本出路。實施 GMP，提高產(chǎn)品質量，增強服務觀念是市場經(jīng)濟條件下中小型企業(yè)的立足之本，發(fā)展之源。 27 第三節(jié)： GMP的由來 ? GMP是從藥品生產(chǎn)經(jīng)驗中獲取經(jīng)驗教訓的總結。再此背景下，美國于 1962年修訂了 《 聯(lián)邦食品藥品化妝品法 》 （ Federal Food Drug Cosmetic Act） . ? GMP作為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)和質量的法規(guī)，在國外已有三十年的歷史?，F(xiàn)在美國要求，凡是向美國出口藥品的制藥企業(yè)以及在美國境內(nèi)生產(chǎn)藥品的制藥企業(yè)，都要符合美國 GMP要求。