【正文】 式將導(dǎo)致 ? 藥物濃度長時間低于細(xì)菌 MIC值 – 細(xì)菌不能徹底清除 1 – 可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生 2 WA et al,Pediatr Infect 。 B：藥代動力學(xué)資料取自 Vozeh等 1980。 Richards et al., 1984 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 26 頭孢曲松 頭孢曲松 B 頭孢噻肟 B MIC90 TMIC90(h) MIC90 TMIC90(h) 致病菌 (mg/L) 總 游離 (mg/L) 總 游離 大腸桿菌 肺炎克雷白氏菌 奇異變形桿菌 金黃色葡萄球菌 8C 10 2 流感嗜血桿菌 肺炎鏈球菌 70公斤體重成年人注射 1g藥物后，總的藥物濃度和游離藥物濃度超過 MIC90的時間 (TMIC90)與 MIC90A A: MIC90的資料取自 Widderman和 Atkinson,1991。 Fraschini et al., 1984。 Stoeckel et al., 1982a 2. L黷 hy, 1983 3. Richards et al., 1984。 Knothe et al., 1984 頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素： ?6~10小時 ?平均 8小時 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 24 頭孢曲松 PD/PK特點(diǎn) ? 半衰期長 (8h) ? 蛋白結(jié)合率高 (90%)，但容易飽和，隨著劑量增加，游離濃度增加，單次給藥可產(chǎn)生相對較高的游離濃度 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 25 頭孢曲松 — 半衰期最長的頭孢菌素 頭孢曲松半衰期長的機(jī)理 一 、 由于含三嗪環(huán)，羅氏芬與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá) 60~96％ 1 二、羅氏芬體內(nèi)不代謝 不通過腎小管主動分泌 3 1. Dudley, 1985。 最佳用藥方案 ——盡可能增大接觸時間。（不是血峰濃度） 50%以上 給藥間隔時間的血藥濃度 MIC則達(dá)到最大殺菌效應(yīng)。 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 5 目前臨床抗生素使用情況 ? 普遍、大量、長時間、不規(guī)范地預(yù)防性使用抗菌藥物，藥物資源浪費(fèi)巨大 ? 不重視、不了解抗生素藥物的藥動學(xué) /藥效學(xué)，隨意制訂給藥劑量、途徑、分配方案和療程，使很多抗菌藥物沒有發(fā)揮應(yīng)有的作用 ? 抗菌藥物濫用，不但是造成醫(yī)藥費(fèi)用增加的重要原因，同時還可引發(fā)大量耐藥菌產(chǎn)生，對社會造成危害 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 6 一一 . . 抗生素的作用機(jī)制抗生素的作用機(jī)制? 1. 阻斷細(xì)胞壁的合成 2 . 損傷細(xì)胞漿膜影響通透性? 如 B 內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、兩性霉素和制? 桿菌肽 霉菌素???? 5. 阻斷 R N A 3 . . 阻斷 核糖體蛋白合成? D N A 的合成 4. 影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)? 喹諾酮類、利福平 如磺胺類、異菸肼、 素、紅和氯霉素? 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇??PUMC Hospital 抗生素的作用 是要消除 感染部位的病原菌 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 8 影響抗生素作用的因素 ? 抗生素的抗菌譜 ? 抗生素的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)特點(diǎn) ? 抗生素的給藥方式 ? 抗生素的濃度 ? 抗生素透過細(xì)胞膜的能力 ? 對酶作用的抵抗力 ? 對靶酶的親和力 PUMC Hospital 青霉素類 抗生素分類 — 化 學(xué)結(jié)構(gòu) 頭孢菌素類 β — 內(nèi)酰胺類 頭霉素類 碳青霉烯類 抗菌素 單環(huán)菌素類 大環(huán)內(nèi)酯類 β — 內(nèi)酰胺酶抑制劑 氨基糖甙類 四環(huán)素類 抗菌藥 利福霉素類 糖肽類 合成抗真菌藥 合成抗菌藥 喹諾酮類 磺胺類 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 10 抗生素分類 —作用性質(zhì) ? 一類為繁殖期殺菌，如青霉素類、頭孢菌素類 ? 二類為靜止期殺菌，如氨基甙類、多粘菌素等，它們對靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用 ? 三類為速效抑菌，如四環(huán)素類、氯霉素類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ? 四類為慢效抑菌劑，如磺胺類等 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 11 抗生素分類 —按殺菌活性分類 ? 時間依賴型抗生素 ? 濃度依賴型抗生素 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 12 ? 時間依賴殺菌 ? 濃度依賴殺菌 ? 抗生素后效應(yīng) ? 細(xì)菌數(shù)量 ? 死亡率 ? 癥狀和體征的識別 抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動力學(xué)和 MIC. 時間 濃度 Total Free MIC Dudley MN, Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker。急診科 抗生素的合理應(yīng)用 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 2 內(nèi)容 ? 抗生素的分類 ? 時間依賴型抗生素的藥動學(xué) /藥效學(xué)參數(shù) ? 臨床常見抗生素的藥動學(xué) /藥效學(xué)參數(shù) ? 目前臨床上抗生素的給藥方式 ? 不規(guī)范的給藥方式所導(dǎo)致的后果 ? 急診科抗生素的合理應(yīng)用 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 3 合理使用抗生素的概念 合理使用抗生素的臨床藥理概念為 安全有效 使用抗生素，即在安全的前提下確保有效，這就是合理使用抗生素的基本原則 。 首先要掌握抗生素的抗菌譜 根據(jù)致病菌的敏感度選擇抗生素 根據(jù)感染疾患的規(guī)律及其嚴(yán)重程度選擇抗生素重癥深部感染選擇抗菌作用強(qiáng)，血與組織濃度均較高的抗生素 根據(jù)抗菌藥物的藥動學(xué)特點(diǎn)選擇抗生素 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 4 抗生素使用理想目標(biāo) 1. 有效控制感染 ， 達(dá)到最佳療效； 2. 有效預(yù)防和減少抗生素的毒副作用； 3. 劑量和療程合理 ， 防止產(chǎn)生耐藥菌株； 4. 避免導(dǎo)致病人體內(nèi)正常菌群失調(diào)； 5. 選藥 、 給藥途徑 、 給藥方式合理 。 2022. 藥動學(xué) 藥效學(xué) 起效 劑量 抗菌藥物在體內(nèi)起效的過程 ? 溶解 ? 吸收 ? 分布 ? 代謝 ? 排泄 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 13 抗菌藥物－按殺菌活性分類 ? 第一大類：時間依賴殺菌作用 ? 持續(xù)后效應(yīng) 無或輕、中度 ? b 內(nèi)酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類 )，克林和大環(huán) (紅、克 )、四環(huán)、鏈、萬古 ? 在 MIC45倍時殺菌率即處于飽和 ? 殺菌范圍主要依賴于接觸時間 ? 血藥濃度超過 MIC時間（ TMIC)是與臨床療效相關(guān)的主要參數(shù) PAE(postantibiotic effect) ： PAE也稱抗生素作用后效應(yīng)：是指在體外經(jīng)短時間接觸藥物后細(xì)菌延遲再生長的時間 PUMC Hospital Time above MIC Time above MIC 抗生素濃度 MIC1 Time (100%) Time above MIC = 血清中抗生素濃度高于 MIC的時間段 ,用 % 表示 B內(nèi)酰胺類 (penicillins cephalosporins aztreonam carbapenems) 克林霉素 大環(huán)內(nèi)脂類 紅霉素 克拉霉素 TMP/SMz MIC2 30% 50% PUMC Hospital Time above MIC 血藥濃度或感染組織的藥物濃度超過細(xì)菌 MIC的時間（ T）是體內(nèi)殺菌效果的重要預(yù)測指標(biāo)。 抗生素的血藥濃度超過 MIC4倍 以上時，其殺菌活性即處于飽和，血藥濃度再增高也不會繼續(xù)增加多少殺菌作用，當(dāng)血藥濃度低于 MIC時，細(xì)菌很快繼續(xù)生長。 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 16 藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素 ? TMIC： 血藥濃度超過 MIC的維持時間 ? TMIC%： 血藥濃度超過 MIC的維持時間與給藥間隔時間的比值，即 TMIC% = TMIC 給藥間隔 TMIC 給藥間隔 MIC90 時間 濃度 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 17 b內(nèi)酰胺類： ? 血藥濃度高于 MIC時間最主要參數(shù) ? 給藥間期并不需要都超過 MIC TMIC30~40%－起效 TMIC 40~50%—保證有效細(xì)菌清除 藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素 PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 18 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%) 藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素 肺炎鏈球菌感染動物的模型 青霉素 頭孢菌素 有效的細(xì)菌清除： 青霉素： TMIC%40% 頭孢菌素： TMIC%50% PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 19 100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 Time above MIC (%) 藥效學(xué)及藥代動力學(xué)重要參數(shù) 時間依賴型的抗生素 肺炎鏈球菌感染動物的模型 青霉素 頭孢菌素 有效的細(xì)菌清除： 青霉素： TMIC%40% 頭孢菌素： TMIC%50% PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 20 抗菌藥物－按殺菌活性分類 ? 第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物 ? 持續(xù)后效應(yīng) ? 氨基糖苷類和 喹諾酮類，甲硝唑 ? 投藥目標(biāo)達(dá)到最大藥物接觸，藥物濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大 ? 24小時 AUC（濃度時間曲線下面積 )/MIC、峰濃度 /MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù) PUMC Hospital 2022/5/26 Dep. of Emergency Medicine 21 抗菌藥物合理應(yīng)用的藥效學(xué)考慮 藥動學(xué) /藥效學(xué)參數(shù)與抗菌效力 (動物模型 ) 參 數(shù) 藥 物高于 MIC 時 ( T