【正文】 將造成與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的不符合。財(cái)政損失： $1,000,000。失敗將造成與 GMP 法規(guī)或產(chǎn)品注冊(cè)的不符合。財(cái)政損失： $500,000。失敗使個(gè)別單元不 可用?？赡芤蛏虡I(yè)原因召回但未必被當(dāng)局要求召回。 6 中等 失敗造成一個(gè)高度的顧客不滿意度和很多投訴。財(cái)政損失： $50,000。 財(cái)政損失： $10,000。財(cái)政損失： $5,000。 2 非常微小 不輕易表露給顧客的失敗。 1 無(wú) 不會(huì)被顧客注意到的失敗。 頻率數(shù)（ O: Occurrence）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 10 非常高：失敗幾乎 是不可避免的 一天內(nèi)發(fā)生不止一次或十個(gè)單元內(nèi)發(fā)生三次以上的可能性 (Cpk or 1σ)。 8 高：重現(xiàn)的失敗 每個(gè)星期發(fā)生一次或 100 個(gè)單元里發(fā)生 5起的可能性 (Cpk ~ or ~2 σ)。 6 中等：偶爾失敗 每 3 個(gè)月發(fā)生一次或 1,000 個(gè)單元里發(fā)生 3 起 (Cpk ~ or ~ 3 σ)。 4 中間水平 每年一次或 100,000 個(gè)單元里發(fā)生 6 起 (Cpk ~ or ~ 4 σ)。 2 中間水平 每 3 到 5 年發(fā)生一次或 1,000,000,000 個(gè)單元里面發(fā)生 2 起 (Cpk ~ OR ~6 σ)。 *注：中間水平，表示介于前后水平之間。 9 非常遙遠(yuǎn) 產(chǎn)品基于可接收質(zhì)量水平取樣計(jì)劃被取樣、檢查和放行。 7 非常低 產(chǎn)品在過(guò)程中 100%地手工檢查。 5 中等 在過(guò)程中使用一些統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制 (SPC)，產(chǎn)品最后離線檢測(cè)。 3 高 一個(gè)有效的過(guò)程能力 (Cpk)大于 的 SPC 程序。 1 幾乎不確定 缺陷很明顯，且有 100%自動(dòng)檢查，檢查設(shè)備有正常校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)。工藝性能確認(rèn)過(guò)程中對(duì)實(shí)際的噴液時(shí)間進(jìn)行記錄。 是 SOP BPR 制粒時(shí)間錯(cuò)誤 8 4 2 64 流化床進(jìn)風(fēng)量錯(cuò)誤 8 4 2 64 根據(jù)放大試驗(yàn)的結(jié)果設(shè)定干燥過(guò)程中流化床的進(jìn)風(fēng)量，并對(duì)進(jìn)風(fēng)量進(jìn)行記錄，確保進(jìn)風(fēng)量的穩(wěn)定。 是 SOP BPR 進(jìn)風(fēng)量錯(cuò)誤 干燥失重超標(biāo) 9 4 2 72 1. 對(duì)干燥過(guò)程中流化床的進(jìn)風(fēng)量、溫度、干燥時(shí)間及抖袋頻率進(jìn)行記錄，確認(rèn)流化床干燥是一個(gè)可程序控制的穩(wěn)定的過(guò)程。 3. 對(duì)流化床產(chǎn)品鍋進(jìn)行 有代表性的取樣，檢測(cè)顆粒的干燥失重。 是 SOP PPQ BPR 進(jìn)風(fēng)溫度錯(cuò)誤 9 4 2 72 No. 序號(hào) Process Step 工序步驟 Potential Risks 潛在風(fēng)險(xiǎn) Risk Assess 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 Control Measures 控制措施 Risk minimized to an appropriate level by Corrective Measures (Yes/No) 是否可將風(fēng)險(xiǎn)最小化（是 /否） Will be carried out 確認(rèn)要求 S 嚴(yán)重性 O 頻率數(shù) D 檢測(cè)性 RPN 風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) 2 混合 混合時(shí)間錯(cuò)誤 含量均勻度不佳 9 4 7 252 1. 每季度對(duì)混合機(jī)的混合時(shí)間和混合轉(zhuǎn)速進(jìn)行確認(rèn)，確保 混合時(shí)間 和混合轉(zhuǎn)速準(zhǔn)確。 是 SOP PPQ BPR 混合轉(zhuǎn)速錯(cuò)誤 9 4 7 252 3 壓片 顆粒分層 粒徑分布、松密度和流動(dòng)性不合格 硬度、脆碎度和分散均勻性超標(biāo) 9 3 7 189 壓片過(guò)程中料斗中顆粒取樣檢測(cè)粒徑分布、松密度和流動(dòng)性。 2. 手動(dòng)模式下確定好主壓力，在壓片自動(dòng)模式下以確定好的主壓力分別在高、中、低三個(gè)轉(zhuǎn)速的前、中、后三個(gè)時(shí)期以及中斷情況下壓片，取樣檢測(cè)并記錄各時(shí)期的硬度、脆碎度和分散均勻性。 是 PPQ 主壓力錯(cuò)誤 重量差異超標(biāo) 9 4 2 72 1. 在壓片開(kāi)始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。壓片中間過(guò)程中定時(shí)取樣檢測(cè)素片片重。 是 PPQ 主壓力錯(cuò)誤 9 4 2 72 1. 在壓片開(kāi)始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺(tái)轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。壓片中間過(guò)程中定時(shí)取樣檢測(cè)素片片重。 工藝 放大 涉及到的檢驗(yàn)，測(cè)量?jī)x器、儀表都已校驗(yàn)合格，見(jiàn)附錄 2。 相關(guān)的分析檢測(cè)方法是經(jīng)驗(yàn)證或被批準(zhǔn)的，見(jiàn)附錄 4。 相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備操作、清潔、維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見(jiàn)附錄 6。 相關(guān)的工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批清潔記錄和 IPC 記錄已經(jīng)審批， 見(jiàn)附錄 8。 9 Validation Plan 工藝驗(yàn)證計(jì)劃 本次工藝 驗(yàn)證 計(jì)劃 于 2020 年 7 月 執(zhí)行 。 驗(yàn)證方法：在 分別 混合 2min、 3min 和 5min 時(shí)間按 上中下取樣 ，進(jìn)行含量測(cè)定，將記錄填寫于附錄 10 中。 所需儀器： HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XXXX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 驗(yàn)證方法： 1） 將 濕顆粒通過(guò) CM200 濕法整粒機(jī)整理后，卸料進(jìn) FLZB30 多功能 流化床后， 設(shè)置進(jìn)風(fēng)溫度 50℃進(jìn)行干燥， 當(dāng)出風(fēng)溫度為 27℃時(shí)， 每隔 5min 從取樣口 取樣；每次取樣約 1g； 2） 用 水分儀測(cè)定顆粒中水分 。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ %（ 105℃ ，時(shí)間自動(dòng)） Drying Uniformity 干燥均一性 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證干燥的 均一性 。將記錄填寫于附錄 12 中。 所需儀器：水分測(cè)定儀 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ % Final Mix Validation 最終混合驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證最終混合后顆粒的含量均一性。 分別將混合 0min（未混合的顆粒） ，2min， 3min 和 5min 的顆粒按照取樣示意圖 3 取樣后放入取樣袋中并做好標(biāo)記。 2） 按照 XXXX 產(chǎn)品檢測(cè)方法測(cè)定樣品中 XXXX 的含量； 3） 檢測(cè)結(jié)果填寫于附錄 13 中 所需儀器：電子天平、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值片均值在標(biāo)示量的 ～ %范圍內(nèi)； 2） 每個(gè)時(shí)間點(diǎn)所有取樣點(diǎn)的含量測(cè)定值 A+＜ 15； 3） 計(jì)算混合工序結(jié)束后產(chǎn)品收率在 90~101% 范圍內(nèi)。 驗(yàn)證方法： 1） 重量均一性檢查： 由 IPC 人員 每 15 分鐘隨機(jī)抽取 20 片樣品，測(cè)量其重量，并將其結(jié)果記錄于附錄 14 中的重量均一性檢查表。 2) 將壓片過(guò)程按 高轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速、低轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速高硬度、中轉(zhuǎn)速中硬度、中轉(zhuǎn)速低硬度、中轉(zhuǎn)速壓片前段、中轉(zhuǎn)速壓片中段、中轉(zhuǎn)速壓片后段、及壓片結(jié)束 分為 10 段，每段抽樣 40 片，各時(shí)段的樣品分別置于取樣袋中密封保存，并加以標(biāo)記，并將抽樣時(shí)間記錄于附錄 14 中的抽樣時(shí)間表中。 3)壓力硬度檢查：取重量均一性檢查后 10 片 樣品，用片劑硬厚度計(jì)測(cè)定每片樣品硬度，記錄結(jié)果于附錄 14 中的硬度檢查表中。 4)崩解時(shí)限檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出 1 片樣品，共 10 片，進(jìn)行崩 解 時(shí)限檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中的崩解時(shí)限檢查表。 5)脆碎度檢查：分別自每個(gè)取樣袋中隨機(jī)取出約 樣品（平均每個(gè)袋中取出約 5 片），按中國(guó)藥典二部附錄 “脆碎度檢查項(xiàng) ”規(guī)定檢查，記錄結(jié)果于附錄 14 中脆碎度檢查表中。將檢測(cè)結(jié)果記錄附錄 14 中的含量均勻度檢查表中。 所需儀器：電子天平、脆碎度儀、硬度儀、 HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 1） XXmg 素片每片樣品均應(yīng)在理論重量的 177。%內(nèi) 。 3） 崩解時(shí)間：每片樣品的崩散時(shí)間 ＜ 15min。 5） 含量均一性：此 10 片樣品，按含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 驗(yàn)證方法：現(xiàn)場(chǎng)操作人員每 30 分鐘隨機(jī)抽取 5 片樣品，測(cè)量其重量，并將其結(jié)果記錄于附錄 15 包衣驗(yàn)證 重量均一性檢查表。 所需儀器：電子天平 可接受 標(biāo)準(zhǔn)：每片樣品均應(yīng)在包衣片理論重量的 177。 11 Sampling Plan 取樣計(jì)劃表 工序 取樣要求 取樣位置 樣品編號(hào) 檢測(cè)項(xiàng)目 可接受標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)混合 預(yù)混 2min 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 1 PA1 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 2 PA2 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB1 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB2 制粒機(jī)切割刀 PC1 制粒機(jī)出料口 PC2 預(yù)混 3min 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 1 PA3 混合均勻度 量的 %~%； 個(gè)樣品 A+＜ 制粒機(jī) A 層點(diǎn) 2 PA4 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB3 制粒機(jī) B 層點(diǎn) 1 PB4 制粒機(jī)