【正文】 tion 驗(yàn)證偏差 當(dāng)該方案的某一部分無法實(shí)施或?qū)嶋H情況無法達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)時，需要進(jìn)行偏差報(bào)告。 □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： AUSUN 浙江奧翔藥業(yè)有限公司 ZHEJIANG AUSUN PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for Bicyclol tablets 雙環(huán)醇片工藝驗(yàn)證方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 22 / 30 附錄 2 設(shè)備 的確認(rèn) 序號 設(shè)備名稱 設(shè)備編號 可接受標(biāo)準(zhǔn) 檢查結(jié)果 接受 是 否 設(shè)備廠家提供的文件齊全并且符合GMP 和 URS 的要求。參見偏差管理 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 。 Coating Validation 包衣驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：考察 XXmg 薄膜包衣過程中，包衣片隨時間的變化，以確定包衣工藝的穩(wěn)定性。 取樣點(diǎn)編號見附錄 17取樣計(jì)劃表。 取樣點(diǎn)編號見附錄 17 取樣計(jì)劃表。 驗(yàn)證方法： 1） 將干燥后的顆粒通過 JTFZ300 提升翻轉(zhuǎn)整粒機(jī)過 40 目篩后，投入顆粒總量 %的硬脂酸鎂，然后用 HLT600 混合機(jī)進(jìn)行總混。 Drying Time 干燥時間 驗(yàn)證目的： 驗(yàn)證干燥時間的合理性 。 相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)生效，見附錄 7。 2. 以中速為目標(biāo)轉(zhuǎn)速壓片，主壓力、轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速在壓片過程應(yīng)穩(wěn)定。 是 PPQ 主壓力錯誤 9 4 2 72 1. 在正式壓片前分別壓不同硬度范圍的 雙環(huán)醇 片25mg，記錄硬度、脆碎度和分散均勻性測試情況。 是 SOP BPR 篩網(wǎng)孔徑錯誤 8 5 4 160 整粒篩網(wǎng)采用和工藝放大孔徑的篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，領(lǐng)取篩網(wǎng)時一人操作，另一人復(fù)核。 4 適度的高 使用 SPC，對不符合條件有很快的反應(yīng)。 1 很遙遠(yuǎn)：失敗不太 可能發(fā)生 在超過 5 年內(nèi)發(fā)生一次或在 1,000,000,000 個單元內(nèi)發(fā)生少于 2 起(Cpk OR 6 σ)。 9 中間水平 每 3到 4天發(fā)生一次或 10個單元內(nèi)發(fā)生 3次的可能性 (Cpk ~ or ~1 σ)。 4 非常低 與非劑型問題有關(guān)（像較小的包裝問題）且能輕易被顧客克服的失敗。失敗造成一個高度的顧客不滿意度。失敗可能 導(dǎo)致召回。 2) 負(fù)責(zé)配合 QC 人員進(jìn)行壓片工序的取樣。 2) 負(fù)責(zé)安排與協(xié)調(diào) 放大 工作實(shí)施 。XXXX XXXX 藥業(yè)有限公司 XXXX PHARMACEUTICAL CO., LTD Process Validation Protocol for XXXX XXXX 工藝 放大 方案 Doc. No.: 編號： VP7E22020001 Page: 頁碼： 1 / 30 Process Validation Protocol forXXXX XXXX 工藝 驗(yàn)證 方案 Protocol Approval 方案批準(zhǔn) 批準(zhǔn)意味著本 設(shè)計(jì) 確認(rèn)方案已經(jīng)被審核并且是完整和可接受的。 組員 1) 負(fù)責(zé) 起草放大 方案和報(bào)告 。 組員 1) 負(fù)責(zé)本次工藝放大過程中的壓片工序，并填寫相應(yīng)。失敗將造成與注冊標(biāo)準(zhǔn)的不符合。失敗使個別單元不 可用。 財(cái)政損失： $10,000。 頻率數(shù)（ O: Occurrence）評分標(biāo)準(zhǔn) 10 非常高：失敗幾乎 是不可避免的 一天內(nèi)發(fā)生不止一次或十個單元內(nèi)發(fā)生三次以上的可能性 (Cpk or 1σ)。 2 中間水平 每 3 到 5 年發(fā)生一次或 1,000,000,000 個單元里面發(fā)生 2 起 (Cpk ~ OR ~6 σ)。 5 中等 在過程中使用一些統(tǒng)計(jì)過程控制 (SPC)，產(chǎn)品最后離線檢測。 是 SOP BPR 制粒時間錯誤 8 4 2 64 流化床進(jìn)風(fēng)量錯誤 8 4 2 64 根據(jù)放大試驗(yàn)的結(jié)果設(shè)定干燥過程中流化床的進(jìn)風(fēng)量，并對進(jìn)風(fēng)量進(jìn)行記錄，確保進(jìn)風(fēng)量的穩(wěn)定。 是 SOP PPQ BPR 混合轉(zhuǎn)速錯誤 9 4 7 252 3 壓片 顆粒分層 粒徑分布、松密度和流動性不合格 硬度、脆碎度和分散均勻性超標(biāo) 9 3 7 189 壓片過程中料斗中顆粒取樣檢測粒徑分布、松密度和流動性。 是 PPQ 主壓力錯誤 9 4 2 72 1. 在壓片開始階段分別以高、中、低的轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速和飼粉器轉(zhuǎn)速壓片，確認(rèn)在高、中、低的轉(zhuǎn)速下素片的重量。 相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備操作、清潔、維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程已經(jīng)批準(zhǔn)，見附錄 6。 所需儀器： HPLC 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： 含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XXXX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。 所需儀器：水分測定儀 可接受 標(biāo)準(zhǔn)： LOD 值范圍在 ～ % Final Mix Validation 最終混合驗(yàn)證 驗(yàn)證目的：驗(yàn)證最終混合后顆粒的含量均一性。 2) 將壓片過程按 高轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速、低轉(zhuǎn)速、中轉(zhuǎn)速高硬度、中轉(zhuǎn)速中硬度、中轉(zhuǎn)速低硬度、中轉(zhuǎn)速壓片前段、中轉(zhuǎn)速壓片中段、中轉(zhuǎn)速壓片后段、及壓片結(jié)束 分為 10 段，每段抽樣 40 片，各時段的樣品分別置于取樣袋中密封保存，并加以標(biāo)記，并將抽樣時間記錄于附錄 14 中的抽樣時間表中。將檢測結(jié)果記錄附錄 14 中的含量均勻度檢查表中。 5） 含量均一性：此 10 片樣品，按含量均勻度檢查，應(yīng) A+ ， XX 平均含量應(yīng)為標(biāo)示量 %~%范圍內(nèi)。當(dāng)偏差出現(xiàn)時，首先要進(jìn)行全面調(diào)查以確定該偏差是由什么引起的，之后再確定相應(yīng)的解決措施。 □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 10 預(yù)混合時間 確認(rèn) 取樣點(diǎn) PA1 PA2 PB1 PB2 切割刀 PC1 出料口 PC2 取樣時間（ min） 2 2 2 2 2 2 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) PA3 PA4 PB3 PB4 切割刀 PC3 出料口 PC4 取樣時間（ min） 3 3 3 3 3 3 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) PA5 PA6 PB5 PB6 切割刀 PC5 出料口 PC6 取樣時間（ min） 5 5 5 5 5 5 主藥含量 A+ 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 11 干燥驗(yàn)證 取樣時間（ min） 5 10 15 20 25 30 干燥 失重 （ %） 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 12 干燥 均一性的確認(rèn) 取樣點(diǎn) A1 A2 A3 B1 C1 C2 干燥失重 （ %） 接受 □是 □否 備注： 記錄人： 日期： 復(fù)核人： 日期： QA 人員 日期： 附錄 13 總混含量均一性的確認(rèn) 取樣點(diǎn) DA1 DA2 DA3 DB1 DB2 DB3 DC1 取樣時間（ min） 0 0 0 0 0 0 0 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA4 DA5 DA6 DB4 DB5 DB6 DC2 取樣時間（ min） 2 2 2 2 2 2 2 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA7 DA8 DA9 DB7 DB8 DB9 DC3 取樣時間（ min） 3 3 3 3 3 3 3 主藥含量 A+ 取樣點(diǎn) DA10 DA11 DA12 DB10 DB11 DB12 DC4 取樣時間（ min） 5 5 5 5 5 5 5 主藥含量