【正文】 途、適用人群、樣本類型、檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）具有較好的可比性，與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明考核試劑與已上市產(chǎn)品等效。申請(qǐng)人如無(wú)法或不適于按照上述要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。 試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書【儲(chǔ)存條件及有效期】和【樣本要求】?jī)身?xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。凍干劑型應(yīng)提供復(fù)溶穩(wěn)定性研究資料。 試劑的穩(wěn)定性可參考 YY/T15792021《體外診斷醫(yī)療器械 體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》要求進(jìn)行研究，包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性（包含在機(jī)穩(wěn)定性、復(fù)溶和開(kāi)瓶穩(wěn)定性）等，申請(qǐng)人應(yīng)至少提供 3批試劑、多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料，包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等，研究應(yīng)涵蓋產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)，申請(qǐng)人應(yīng)至少能提供在實(shí)際儲(chǔ)存條件下超過(guò)聲稱有效期的評(píng)價(jià)資料。說(shuō)明書【參考區(qū)間】的相應(yīng)描述應(yīng)與參考區(qū)間研究結(jié)論保持一致 。如不同性別或不同年齡段的參考區(qū)間不同，應(yīng)保證建立單個(gè)參考區(qū)間的樣本數(shù)量符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，不同類型的樣本如血清和尿液的參考區(qū)間應(yīng)分別制定。不同樣本類型如血清和尿液應(yīng)分別進(jìn)行分析性能評(píng)估。 試劑盒的樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對(duì)二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測(cè)結(jié)果的一致性。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。不同適用機(jī)型，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估資料。質(zhì)控品應(yīng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行的定值資料。建議將研究結(jié)果在說(shuō)明書中進(jìn)行說(shuō)明。申請(qǐng)人應(yīng)描述干擾物質(zhì)的種類，說(shuō)明樣本的制備方法及待測(cè)物的水平，以及不產(chǎn)生干擾的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。如有干擾，梯度稀釋干擾物并進(jìn)一步確定可接受的干擾物質(zhì)的最高濃度水平，或產(chǎn)生干擾的濃度水平。待評(píng)價(jià)肌酐樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定 水平（或正常參考區(qū)間上限）。可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差應(yīng)符合要求。相關(guān)系數(shù)應(yīng)符合要求。以稀釋濃度（ xi）為自變量，以測(cè)定結(jié)果均值（ yi）為因變量求出線性回歸方程。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至 130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，確定線性區(qū)間。 際檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的人血清（或其他人源樣本），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。 10）μ mol/L 的待測(cè)樣本分別測(cè)試 3個(gè)不同批號(hào)的試劑，每個(gè)批號(hào)測(cè)定 3 次，按公式（ 3）、公式（ 4）計(jì)算均值 T 和相對(duì)極差（ R），相對(duì)極差應(yīng)符 合要求。 CV=SD/ 100%??????????? .? ..（ 2）式中： CV— 變異系數(shù)； SD— 10次測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差； — 10 次測(cè)量結(jié)果的平均值。 10）μ mol/L。 重復(fù)性申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)重復(fù)性指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，對(duì)可能影響重復(fù)性的主要變量加以考慮，除申報(bào)產(chǎn)品本身的影響外，還應(yīng)對(duì)檢測(cè)儀器、操作者、地點(diǎn)、時(shí)間等要素進(jìn)行相應(yīng)的考慮。 在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和對(duì)比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)控要求后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。 比對(duì)試驗(yàn)采用已公開(kāi)發(fā)布的參考方法或國(guó)內(nèi)已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批待測(cè)樣本，從測(cè)定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如果 3 次結(jié)果中有 2次結(jié)果符合， 1 次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試 20 次，并分別按照公式（ 1）計(jì)算相對(duì)偏差，如果大于等于 19 次測(cè)試的結(jié)果符合要求，即判為合格，準(zhǔn)確度符合要求。換算為 100μ mol/L的吸光度變化，結(jié)果應(yīng)符合要求。 （ 100177。此處僅描述了性能評(píng)估的常規(guī)方法，申請(qǐng)人亦可采用其它合理方法，對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行研究（如檢測(cè)限等）。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、檢驗(yàn)人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。 （四）分析性能評(píng)估資料申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品 研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究?jī)?nèi)容、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。 （三）主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)； 反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、樣本與試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間等）等研究資料。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。血、 尿肌酐同時(shí)測(cè)定可用于計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率，以評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)功能。因此，血中 Cr 濃度穩(wěn)定，測(cè)定血 Cr 濃度可反映腎小球的濾過(guò)功能。 依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔 2021〕 242 號(hào)），肌酐檢測(cè)試劑管理類別為Ⅱ類。本指導(dǎo)原則僅適用于采用肌氨酸氧化酶法，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行肌酐定量測(cè)定所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。 本指導(dǎo) 原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。如申請(qǐng)人認(rèn)為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究?jī)?nèi)容，可自行補(bǔ)充。肌酐測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（范文大全） 第一篇：肌酐測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 3 肌酐測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)肌酐（ Creatinine， Cr）測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。 本指導(dǎo)原則是對(duì)肌酐測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特征對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。 本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。 一、適用范圍肌酐測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定人血清、血漿或尿液中的肌酐含量?；谄渌椒ǖ募◆麥y(cè)定試劑盒可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另外選擇適合自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。 二、注冊(cè)申報(bào)資料要求（一）綜述資料血液中的肌酐來(lái)源包括從食物中攝取的外源性 Cr（約占 10%）和機(jī)體內(nèi)生成的內(nèi)源性 Cr 兩部分，血 Cr 幾乎全部經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)進(jìn)入原尿，并且不被腎小管重吸收； 機(jī)體內(nèi) Cr 每日生成量幾乎保持恒定。尿液肌酐由血液中肌酐經(jīng)腎小球?yàn)V出，不被腎小管重吸收。 綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、生物安全性評(píng)價(jià)、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、申報(bào)注冊(cè)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同方面進(jìn)行介紹。 （二）主要原材料的研究資料（如需提供）主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證 研究資料； 質(zhì)控品（如包含）、校準(zhǔn)品（如包含）的原料選擇、制備、質(zhì)控品定值過(guò)程及試驗(yàn)資料； 校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。 性能評(píng)估應(yīng)至少包括試劑空白吸光度、分析靈敏度、準(zhǔn)確度、精密度、線性區(qū)間、分析特異性和 其他影響檢測(cè)的因素。 37℃、制造商規(guī)定的波長(zhǎng)、 1cm 光徑條件下，測(cè)試試劑，測(cè)試所得吸光度即為試劑空白吸光度測(cè)定值，測(cè)定結(jié)果應(yīng)符合要求。 10）μ mol/L 的被測(cè)物時(shí)，記錄試劑在 37℃、制造商規(guī)定的波長(zhǎng)、 1cm 光徑條件下的吸光度變化值。 確度準(zhǔn)確度的評(píng)價(jià)包括：相對(duì)偏差和比對(duì)試驗(yàn)等方法，優(yōu)先選用相對(duì)偏差的方法 相對(duì)偏差建議優(yōu)先選用國(guó)家參考物質(zhì)或國(guó)際參考物質(zhì)，合理設(shè)置 2— 3 個(gè)濃度，將其作為樣本進(jìn)行檢測(cè)，每個(gè)樣本重復(fù)測(cè)定 3 次，測(cè)試結(jié)果記為（ Xi），按公式（ 1）分別計(jì)算相對(duì)偏差（ Bi），如果 3 次結(jié)果都符合要求，即判為合格。 Bi=（ XiT） /T 100%????? ??????? ..（ 1）式中： Bi— 相對(duì)偏差； Xi— 測(cè)量濃度； T— 參考物質(zhì)標(biāo)示值。如偏倚在允許的誤差范圍內(nèi)，說(shuō)明兩檢測(cè)系統(tǒng)對(duì)樣本測(cè)定結(jié)果基本相符，對(duì)同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會(huì)產(chǎn)生差異結(jié)果。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 重復(fù)性的評(píng)估可在線性范圍內(nèi)選取低濃度和高濃度的樣本進(jìn)行檢測(cè)，其中一個(gè)濃度樣本應(yīng)為（ 100177。在各種重復(fù)性條件下，分別重復(fù)測(cè)定樣本 10 次，計(jì)算 10 次測(cè)定結(jié)果的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（ SD），根據(jù)公式（ 2）得出變異系數(shù)（ CV），結(jié)果均應(yīng)符合要求。 批間差用濃度為（ 100177。 =????????????? ....（ 3） R=（ maxmin） /100%?????? .....?（ 4）式中： R— 批間相對(duì)極差； max— i的最大值， i= 3； min— i的最小值， i= 3； T— 三批測(cè)量結(jié)果的總平均值。 建立一種定量測(cè)定方法的線性區(qū)間時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7— 11 個(gè)濃度水平。 劑量 — 反應(yīng)曲線的線性可用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成多個(gè)稀釋濃度（ xi），分別測(cè)試試劑盒，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試 3 次，分別求出測(cè)定結(jié)果的均值（ yi）。按公式（ 5）計(jì)算線性回歸的相 關(guān)系數(shù)（ r）。 ???????????（ 5）稀釋濃度（ xi）代入線性回歸方程，計(jì)算 yi 的估計(jì)值及 yi 與估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差。 交叉反應(yīng)：驗(yàn)證易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他結(jié)構(gòu)類似物，應(yīng)至少驗(yàn)證肌酸交叉反應(yīng)情況。 干擾物質(zhì)：驗(yàn)證樣本中常見(jiàn)的干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、抗壞血酸等。使用醫(yī)學(xué)相關(guān)水平的干擾物質(zhì)濃度（建議為潛在最大濃度）分別進(jìn)行添加，確定是否產(chǎn)生干擾。應(yīng)使用多份臨床樣本，每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)不少于 3 次。 藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請(qǐng)人選擇何種藥物及其濃度進(jìn)行，已有文獻(xiàn)報(bào)道羥苯磺酸鈣和酚磺乙胺對(duì)肌酐的測(cè)定有明顯的負(fù)干擾作用，申請(qǐng)人應(yīng)提供這兩種藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響的研究 資料。 （如產(chǎn)品中包含）校準(zhǔn)品的研究應(yīng)參照 GB/T21415— 2021《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》提供詳細(xì)的量值溯源性文件，內(nèi)容應(yīng)包括量值溯源的方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及各個(gè)層次的量值傳遞和確認(rèn)過(guò)程，并充分考慮不確定度的影響，校準(zhǔn)品應(yīng)首選與臨床樣本相同或相似的基質(zhì)，如存在差異，需要進(jìn)行基質(zhì)效應(yīng)評(píng)估。 估，對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。對(duì)于血漿樣本，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確 認(rèn)最適的抗凝條件以及抗凝劑是否會(huì)干擾檢測(cè)結(jié)果。 （五）參考區(qū)間確定資料提供參考區(qū)間確定所采用的樣本來(lái)源、確定方法及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)權(quán)威指南，應(yīng)明確說(shuō)明出處，提交文獻(xiàn)資料并說(shuō)明引用依據(jù)，應(yīng)采用一定數(shù)量的臨床樣本對(duì)該參考區(qū)間進(jìn)行驗(yàn)證。 （六）穩(wěn)定性研究資料穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報(bào)試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表 性包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。 適用樣本的穩(wěn)定性研究應(yīng)包括說(shuō)明書推薦的所有樣本儲(chǔ)存條件下的有效期驗(yàn)證，可以在合理溫度范圍內(nèi)選擇溫度點(diǎn)（溫度范圍），每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行分析驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類型樣本的效期穩(wěn)定性。樣本在不同儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性期限若有相關(guān)文獻(xiàn)中已明確說(shuō)明，亦可作為依據(jù)。 （七）臨床評(píng)價(jià)資料根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告 2021 年第 94 號(hào)），肌酐檢測(cè)試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可依照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》開(kāi)展評(píng)價(jià)。 下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn) 題進(jìn)行闡述。 案管理系統(tǒng)中備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。在整個(gè)試驗(yàn)中，考核試劑和對(duì)比