【正文】 ................................................................................ 4 兒茶酚 2 氧位 2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 (COMT) ............................................................... 4 谷氨酸受體拮抗劑 ......................................................................................................... 5 抗膽堿制劑 ..................................................................................................................... 5 腺苷 A2A 拮抗劑 ............................................................................................................. 5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (neurotrophic factors ,NTFs) ................................................................... 5 基因治療 ......................................................................................................................... 6 腺苷 A2A 受體拮抗劑治療帕金森病的實(shí)驗(yàn)研究近況 ................................................... 6 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀 ............................................................................................................. 6 腺苷 A2A 受體對(duì)紋狀體神經(jīng)元的影響 ......................................................................... 7 腺苷 A2A 受體拮抗劑 ..................................................................................................... 9 第 2章 實(shí)驗(yàn)部分 .................................................................................................................. 11 實(shí)驗(yàn)試劑與儀器 .............................................................................................................. 11 實(shí)驗(yàn)步驟 .......................................................................................................................... 13 第一步反應(yīng) ................................................................................................................... 13 第二步反應(yīng) ................................................................................................................... 14 第三步反應(yīng) ................................................................................................................... 14 第四步 反應(yīng) ................................................................................................................... 15 第五步反應(yīng) ................................................................................................................... 15 第六步反應(yīng) ................................................................................................................... 15 第七步反應(yīng) ................................................................................................................... 16 第八步反應(yīng) ................................................................................................................... 16 分析方法 .......................................................................................................................... 13 第 3章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論 .................................................................................................... 11 實(shí)驗(yàn)收率 .......................................................................................................................... 18 LCMS 圖譜分析 .............................................................................................................. 20 核磁圖譜分析 .................................................................................................................. 23 結(jié) 論 ........................................................................................................................................... 32 致 謝 ............................................................................................................. 錯(cuò)誤 !未定義書(shū)簽。 參考文獻(xiàn) .................................................................................................................................... 33 I 新型醫(yī)藥中間體的合成研究 摘要 :據(jù)世界帕金森病協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)資料顯示全球已有 500 多萬(wàn)帕金森病患者，然而抗帕金森藥物市場(chǎng)發(fā)展不是很平衡，目前用于抗帕金森病的新老藥物只有 20 多只品種。我們以 5甲基 2氨基苯酚為原料，經(jīng)過(guò)加 Boc 酸酐保護(hù)氨基，以及親核取代成環(huán)，氧化，還原，氯化等一系列的反應(yīng)生成最終化合物， 而 該化合物將做為中間體來(lái)合成 這類(lèi) 腺苷 A2A 受體拮抗劑。 關(guān)鍵詞 ：帕金森病，腺苷 A2A 拮抗劑，醫(yī)藥中間體， 5甲基 2氨基苯酚 II The Synthesis of New Pharmaceutical Intermediates Abstract: According to the World Parkinson39。s drug market is not very balanced, and there are only more than 20 varieties of old and new drugs used for antiParkinson39。s disease drugs. The experimental studies have shown that the adenosine A2A antagonist and dopamine D2 receptors in the globus pallidus, striatum spiny output neurons, two receptors antagonistic role of adenosine A2A receptor antagonist similar to the dopamine D2 receptor that can be used for the treatment of Parkinson39。s disease, and find the way of the synthesis of a new type of drug intermediates. We use 5 methyl 2 Aminophenol as raw materials, by adding protection of amino Boc anhydride after nucleophilic substitution cyclization, oxidation, reduction, chloride and a series of reaction to generate the final pound, the pound will be used as intermediates to the synthesis of this type of adenosine A2A receptor antagonist. Through the NMR testing,we verify the each step of product is what we are looking forward to, and through some products LCMS detection, the purity of the products are more than 89%. Keywords: Parkinson39。 adenosine A2A antagonists。 5 methyl 2 amino phenol. 1 引 言 帕金森病 (Parkinsonism′disease ,PD)是一種常見(jiàn)的進(jìn)行性中樞神經(jīng)性疾病 ， 好發(fā)于中老年人。有資料顯示 ， 目前德國(guó)約有 30萬(wàn)人正在遭受 PD 帶來(lái)的痛苦，而美國(guó)患病人數(shù)則高達(dá) 100 萬(wàn)人。 PD 臨床主要癥狀是靜態(tài)性震顫、僵硬、行動(dòng)遲緩、走路困難等。 PD 的確切病因目前仍不清 楚 ， 但其癥狀源于制造多巴胺的大腦細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞的退化 ， 可能與年齡老化、遺傳、環(huán)境因素和環(huán)境神經(jīng)毒素等有關(guān)。因此 ,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的含量 ， 或糾正多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)兩大系統(tǒng)功能的不平衡 ， 是本病一般治療原則所遵循的出發(fā)點(diǎn)。其中腺苷 A2A 受體在大鼠、小鼠、猴和人的紋狀體中有豐富的表達(dá)。因此腺苷 A2A 拮抗劑可產(chǎn)生與多巴胺 D2 受體相似的作用，認(rèn)為可以用于帕金森病的治療。有可能成為一種新型的有效的抗帕金森病藥物 ， 我們所合成的化合物可以作為其中間體來(lái)形來(lái)成這種拮抗劑。 左旋多巴 補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺是目前最常用且最有效的方法 。由于脫羧酶在外周各臟器和血管壁廣泛存在 ， 故在藥 物吸收和傳輸過(guò)程中 ， 大部分已轉(zhuǎn)變成多巴胺 ， 刺激外周多巴胺受體而引起多方面的外周不良反應(yīng)。腦外多巴胺脫羧酶抑制劑如芐絲肼和卡比多巴 ， 它們不能通過(guò) BBB， 當(dāng)應(yīng)用小劑量時(shí)