【正文】 N HH NH 3 CH 3 C 81h 醇類化合物也可作為親核試劑，如化合物 837與乙醇在 8 mol/L KOH中回流，可得 859 NOC O O HOFFE t O HH 2 O , K O HNOC O O HOFE t O 837 859 有時(shí)碳負(fù)離子也可作為親核試劑，如合成左氧氟沙星的中間體 824與氰乙酸乙酯反應(yīng)得 860，后者經(jīng)水解脫羧，與二溴乙烷環(huán)合，水解成酰胺，Hoffman降解得帕珠沙星 (82e) N a HNOC O 2 E tFE t O 2 C C HOC NN C C H 2 C O 2 E tNOC O 2 E tFFOH 2 OT s O H824 860 NOC O 2 E tFN C C H 2ONOC O 2 E tFON CB r C H 2 C H 2 B r H 2 S O 4 NOC O 2 HFON H 2 CON a O HN a C l O NOC O 2 HFOH 2 N 82e 這是帕珠沙星合成的重大改進(jìn)，早期的方法是以 2,3,4,5四氟苯甲酸為原料，按先構(gòu)建氨基環(huán)丙基再合成吡啶 [1,2,3de][1,4]苯并噁嗪的策略來制備帕株沙星 [43]，該方法涉及 10多步反應(yīng)，工藝復(fù)雜，不適合工業(yè)生產(chǎn) ? 喹諾酮 8位的氟原子有時(shí)也能發(fā)生親核取代反應(yīng)，如化合物 862與甲醇鈉反應(yīng)可得加替沙星 (81i)[15]，這是另一合成加替沙星的方法。 8 5 8H C l + H O A cNOC O O HFNF E tH NC H3H NN HH3CH C l + H O A cNOC O O HFFF E tH NN HH3CNOC O O E tFNF E tH NC H3NOC O O E tFFF E t8 5 78 1 c8 3 0 a 對于 6,7,8三氟 3羧酸酯化合物 830a和 830b或 6氟 7氯 1,8二氮雜萘 3羧酸酯化合物 822a~c，它們 7位的鹵素較活潑，羧酸酯可以先取代再水解，也可先水解再取代。 N HNC H 3NO C H 3FFC O O HOHNO C H 3OC O O HFNH NC H 3N E t 3 , C H 3 C N849 81i N HNC H 3HNO C H 3OC O O HFNH NC H 3N E t 3 , C H 3 C NNO C H 3FFOBOOO A cA c ON a O HH 2 O850 81i NOC O 2 HFFB r FFH 2 NN HH 2 ND M S O , L i C l , N E t 3NOC O 2 HFNB r FFH 2 NH 2 N 851 852 化合物 851因其 8位有體積較大的溴原子，降低了 7位氟的活性，與 3氨基氮雜環(huán)丁烷的反應(yīng)要在 100℃ 以上，持續(xù) 24小時(shí)，由于長時(shí)間加熱，引起 3位脫羧的副反應(yīng)，產(chǎn)物852的收率不足 20%，用 851的硼酸酯螯合物進(jìn)行親核取代也不能提高收率，但在851的反應(yīng)體系中加氯化鋰， 60℃ 反應(yīng) 2小時(shí)， 852的收率可達(dá) 80%，鋰離子的催化作用可能是它與 3位羧基和 4位羰基的螯合所至 [36] 6,7,8三氟苯并噻喃化合物 853a與 1甲基哌嗪反應(yīng)得化合物 854，但 6氟 7氯類似物 853b不反應(yīng)[37]，這可能是 1位的硫原子比氮原子有更大的給電子作用，增加了整個(gè)芳香環(huán)的電子密度，鈍化了鹵素的離去能力。與 846的類似反應(yīng)相比，說明硫原子比氧更加降低了其鄰位氟原子的離去能力，這可能是硫的體積較大，對其鄰位產(chǎn)生位阻。 NYXC O O HOFC l NYXC O O HONC lH 3 C NNNHH843a X=O, Y=CHCH3 843b X=S, Y=CH2 ? ? 把 843b（經(jīng) 89b水解而得）的硫原子氧化成亞砜 844后，原來的給電子基變?yōu)槔娮踊?844與甲基哌嗪的反應(yīng)發(fā)生在氯原子的位置，再還原得蘆氟沙星 (82b) [9]，這是蘆氟沙星的另一合成法。 NC O O HORFX NC O O HORFNH N+NC O O HORNXNHNNHHD M F835b R=Et, X=Cl 81a R=Et 839a R=Et, X=Cl 835a R=環(huán)丙基 ,X=Cl 81f R=環(huán)丙基 839b R=環(huán)丙基 ,X=Cl 835c R=Et, X=F ? 840a與 1甲基哌嗪在吡啶中回流 75h，得化合物 841a(收率 34%)和 841b(收率 26%)；而 840b在 100℃ 反應(yīng) 2h，僅得產(chǎn)物 841a(收率 73%) XC O 2 HH 3 COC lH 3 CNNN S+C O 2 HH 3 CFH 3 CON SNNFH 3 CC O 2 HON S 840a X=Cl 841a 841b 840b X=F 由于 3,4二氟苯胺 (84b)的價(jià)格比 3氯 4氟苯胺 (84a)高很多，工業(yè)生產(chǎn)不可能以前者為原料合成諾氟沙星，由 84a經(jīng) 829a制得的 35b發(fā)生親核取代時(shí)位置選擇性不好，曾經(jīng)嚴(yán)重制約了諾氟沙星的生產(chǎn)成本和質(zhì)量 829a在 ZnCl2的催化下，與硼酸和乙酸酐反應(yīng)形成硼酸酯螯合物 842a，在 842a的結(jié)構(gòu)中，由于 4位羰基上氧原子的孤對電子向硼的空軌道轉(zhuǎn)移，而這種電子轉(zhuǎn)移比 835b的氫鍵絡(luò)合強(qiáng)得多，極大地加強(qiáng)了羰基的吸電子作用，活化了其對位（ 7位）的氯原子，它在較低的溫度（ 70~80℃ ）與哌嗪順利完成親核取代反應(yīng)，再水解得諾氟沙星（ 81a），兩步收率 83% NE tC O 2 E tOFC lA c 2 OZ n C l 2 , H 3 B O 4NE tFC lOBOOO A cA c OH N N HD M S O , E t 3 NNE tFNOBOOO A cA c OH NN a O HH 2 ONE tFNC O O HOH N 829a 842a ? 由 818a經(jīng)硼酸酯螯合物也可合成環(huán)丙沙星，同樣，該法反應(yīng)位置選擇性高； ? 另一方法是由羧酸化合物 835a直接與哌嗪反應(yīng)，經(jīng)過改進(jìn)，以異戊醇為溶劑，產(chǎn)物中 839b的含量可降至 10%左右，在精制過程中可基本除去，這個(gè)方法的總收率雖然略低于硼酸酯螯合法，但也不失其優(yōu)點(diǎn)，它避免使用硼酸和氯化鋅等試劑，降低成本，減少三廢污染。 835b在 DMF中與哌嗪在130~140℃ 反應(yīng)，得產(chǎn)物 81a（收率 66%）和 839a（收率 26%） [1]。 化合物 818a或 829a不能與哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)，因其對位基團(tuán)的拉電子作用不夠強(qiáng)，水解成羧酸835a和 835b后，可能是 3位羧基的氫與 4位羰基的氧形成氫鍵，加強(qiáng)了羰基的拉電子效應(yīng)。 NC O 2 E tOFC lHNC O 2 E tOFC lN O 2NC O 2 E tOFC lN H 2F e S O 4FN O 2N a O H , D M F 86a 833 834 3位酯的水解 ? 6氟 7氯化合物 818a或 829a可在酸性或堿性的條件下水解為羧酸 835a和 835b[1,13] ? 6,7,8三氟化合物 820a因 7位氟原子較活潑，必須在酸性條件下水解，得 836a，如用NaOH水解，可能殃及 7位氟原子，產(chǎn)生羥基化合物 836b[27] NC O O HOFC lRor : N a O H , H 2 OH C l , H 2 ONC O 2 E tOFC lR818a R=環(huán)丙基 835a R=環(huán)丙基