【正文】 離子或陰離子部位的空間障礙不同 )，濃度依賴性。)陽(yáng)離子 (二胺 )和陰離子 (羧基 )結(jié)合位點(diǎn)，使得競(jìng)爭(zhēng)性與 GABA受體結(jié)合，從而抑制 GABA與其受體結(jié)合，導(dǎo)致驚厥發(fā)生。 機(jī)制： 諾氟沙星分子中的羧基和 BPA的苯環(huán)相聯(lián)形成復(fù)合物，該分子為易彎曲結(jié)構(gòu)，喹啉環(huán)和聯(lián)苯環(huán)平行，使得 BPA部分的羧基與諾氟沙星的哌嗪環(huán)相隔約 5197。中等強(qiáng)度相互作用。機(jī)制： 利福平能誘導(dǎo)多種酶的分解代謝途徑，氟羅沙星等喹諾酮類(lèi)的 N氧化作用依賴于黃素蛋白，因此 N脫甲基作用被細(xì)胞色素 P450優(yōu)先介導(dǎo)，從而降低后者的 AUC和 T1/2。 臨床意義不明。 機(jī)制：兩者均受腎小管陰離子交換系統(tǒng)排泌入尿液，呋塞米競(jìng)爭(zhēng)抑制 FQNs的腎小管排泄，導(dǎo)致其清除率下降，血藥濃度升高。 機(jī)制 ： (1)喹諾酮類(lèi)抑制了華法林在肝臟中的 6/7位羥化代謝； (2)華法林 97%與血漿蛋白結(jié)合，喹諾酮類(lèi)與其競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使游離華法林濃度上升。 華法林是香豆素衍生的中效抗凝劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝臟合成凝血酶原和凝血因子 Ⅹ 、 Ⅸ 和 Ⅶ 。216。l鐵制劑216。216。 Deppermann等發(fā)現(xiàn)，依諾沙星、氧氟沙星、氟羅沙星與抗酸劑合用后，相對(duì)生物利用度分別下降 27%、 30%和 69%。 1985年 Hoffken等首先報(bào)道在鋁 /鎂氫氧化物存在的情況下降低環(huán)丙沙星的腸道吸收。216。 對(duì) N7位衍生化的茶堿的藥動(dòng)學(xué)無(wú)明顯影響，如二羥丙茶堿l 咖啡因：216。216。216。216。有害相互作用 (1)n+嘌呤類(lèi)生物堿：? 茶堿：216。+華法林 后者血中游離型增多，抗凝作用加強(qiáng)而導(dǎo)致出血。+阿霉素、萬(wàn)古霉素、呋喃妥因后者毒性增加，尤其是對(duì)腎功能不全者。+氯霉素、紅霉素等速效抑菌劑藥理拮抗，且肝毒性等 ADR加重。依諾沙星 環(huán)丙沙星 培氟沙星 諾氟沙星 氧氟沙星藥物相互作用 — 與其他抗菌藥合用聯(lián)合藥物 相互作用的影響+β 內(nèi)酰胺類(lèi) 后者阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，造成細(xì)胞壁缺損，使 FQNs易于進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮殺菌作用。 主要經(jīng)腎排泄的藥物：諾氟沙星，氧氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，鹽酸加替沙星l癲癇病、精神病及腦動(dòng)脈硬化者應(yīng)慎用或不用藥物相互作用? 易引起相互作用的 FQNs：l老年及肝腎功能?chē)?yán)重減退的患者慎用216。 FQNs不良反應(yīng)的相關(guān)性ADR 分子結(jié)構(gòu) PK 劑量 聯(lián)合用藥 年齡 性別 基礎(chǔ)疾病肝毒性 √ √CNS反應(yīng) √ √ √ √ √心臟毒性 √ √光毒性 √ √關(guān)節(jié)病變 √ √肌腱炎 √ √血糖異常 √ √FQNs在特殊人群的使用l孕婦、哺乳期婦女及兒童應(yīng)禁用或慎用216。? 2023年 2月 FDA在藥品說(shuō)明書(shū)增添糖尿病患者的禁忌癥， 5月百時(shí)美施貴寶公司將該品種停產(chǎn)并全球撤市，成為繼替馬沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第 5個(gè)撤市的品種。 至 2023年 5月，我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收集血糖異常報(bào)告 16例。加替沙星致血糖異常? 1999年 12月在美國(guó)上市。 通過(guò)抑制線粒體丙酮酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抑制肝、腎臟糖異生。 該轉(zhuǎn)運(yùn)體是對(duì)葡萄糖具有高親和力的載體。n 影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)：216。 劑量和個(gè)體差異。 通過(guò)刺激組胺分泌，間接刺激腎上腺素分泌，使血糖水平升高。 長(zhǎng)期用藥可使胰島素合成和分泌減少。致血糖改變的機(jī)制n 刺激胰島素釋放：216。尤其腎功不全的糖尿病患者。 FQNs抑酶作用強(qiáng)度：依諾沙星 環(huán)丙沙星 洛美沙星 氧氟沙星 左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星致血糖改變n機(jī)制： 刺激胰島素釋放，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制糖異生n表現(xiàn)： 糖尿病者高血糖或低血糖； 正常人發(fā)生高血糖。 常見(jiàn)藥酶抑制劑：胺碘酮、環(huán)丙沙星 (CYP1A2抑制劑 )、紅霉素、唑類(lèi)抗真菌藥、口服避孕藥等。? 酶促作用和藥酶誘導(dǎo)劑? 常見(jiàn)藥酶誘導(dǎo)劑：巴比妥類(lèi)、卡馬西平、苯妥英、利福平 * CYP450抑制劑對(duì) FQNs的影響? CYP450酶： 全稱 “細(xì)胞色素 P450混合功能氧化酶 ”。 格帕沙星因發(fā)生嚴(yán)重尖端扭轉(zhuǎn)型室速致死而被撤市。 司帕沙星 格帕沙星 莫西沙星 加替沙星 吉米沙星 左氧氟沙星 環(huán)丙沙星 司帕 (928ms)格帕 (10ms)莫西 (6ms)左氧 (3ms)加替 () 216。n相關(guān)性： 劑量心血管毒性 (2)n 代表藥物：216。n表現(xiàn)： 血壓升高或下降、心肌梗死、心動(dòng)過(guò)緩、心律不齊或尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 (TDP)。 兒童劑量不應(yīng)超過(guò)每日 10～ 15mg/kg體重，療程不超過(guò) 7天 《 實(shí)用兒科學(xué) 》肌腱炎n機(jī)制： 引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死n表現(xiàn)： 肌痛，肌腱炎，腱斷裂n代表藥物： 培氟沙星、氟羅沙星、左氧氟沙星n危險(xiǎn)人群： 合并使用甾體激素， 60歲以上老人，運(yùn)動(dòng)員心血管毒性n機(jī)制： FQNs有直接改變心臟節(jié)律的潛力。 n 藥學(xué)建議216。 216。 權(quán)威文獻(xiàn)： 在小兒、 18歲以下青少年、孕婦、哺乳期婦女中應(yīng)用的安全性和有效性尚未建立，該藥應(yīng)避免用于 18歲以下的未成年人 (《 中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知 》 )。 其他應(yīng)用：治療其他療法難以對(duì)付的重度感染，如傷寒發(fā)熱、志賀菌性痢疾和腸桿菌腦膜炎。n代表藥物： 培氟沙星關(guān)節(jié)病變n 兒童用藥的合理性216。 成人和兒童分別約為 %和 2%3%。大多可逆。關(guān)節(jié)病變n軟骨毒性的機(jī)制： FQNs與鎂離子發(fā)生螯合反應(yīng)，造成局部鎂離子缺乏 ,進(jìn)而阻礙了鎂離子依賴的整合素與細(xì)胞基質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致細(xì)胞基質(zhì)的退變，損傷了軟骨細(xì)胞，造成軟骨細(xì)胞壞死與硫酸軟骨素空泡。藥物的光毒性比較： 洛美沙星，氟羅沙星 司帕沙星 依諾沙星 克林沙星 曲伐沙星 加替沙星 莫西沙星氧氟沙星，環(huán)丙沙星，諾氟沙星 光敏毒性216。 光毒性還與 8位母核上取代基團(tuán)、紫外光照射強(qiáng)度和時(shí)間，以及機(jī)體自身的敏感性有關(guān)。n表現(xiàn)： 光毒性反應(yīng)的表現(xiàn)：紅斑、水腫、色素沉著等，嚴(yán)重者出現(xiàn)大皰性皮炎。n 危險(xiǎn)人群： 合用 NSAID或 CYP450抑制劑，有精神病史、癲癇史、腦血管硬化者。n 常見(jiàn)藥物： 曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星216。 進(jìn)餐后和睡覺(jué)前服藥可明顯降低眩暈和頭痛的發(fā)生率。 與 7位側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有關(guān)。 與劑量，基礎(chǔ)性疾病，性別，年齡 (45歲以下 )有關(guān)。 重度 — 神志異常、幻覺(jué)、抽搐 /驚厥。 輕 — 中度：頭昏 \頭痛、眩暈、 失眠 、視覺(jué)異常（長(zhǎng)期大量用藥可致白內(nèi)障、視力喪失、色覺(jué)障礙），震顫。n 表現(xiàn)： 發(fā)生率 17%。 其他途徑： N甲基 D門(mén)冬酰腺苷受體激活 。 阻斷抑制性神經(jīng)遞質(zhì) γ 氨基丁酸 (GABA)與受體結(jié)合，產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。 分子結(jié)構(gòu)含氟，具有一定脂溶性，能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，增加中樞細(xì)胞內(nèi)滲透壓，使神經(jīng)細(xì)胞水腫，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高。 長(zhǎng)清除半衰期：司帕沙星 (17h)、加替沙星 (714h)、莫西沙星(12h)等藥物 單次口 服 Cmaxmg/L Tmax(h) T1/2(h) AUCmg 某些代謝物進(jìn)入腸肝循環(huán)，通過(guò)糞便排出l 清除半衰期216。 經(jīng)肝臟細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)氧化 l 排泄216。 能集中在人肺泡巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞中 216。 大多數(shù) FNQs蛋白結(jié)合率約 20%40%l 分布216。FQNs的體內(nèi)過(guò)程 (1)l 吸收216。 216。216。l 美國(guó)感染病學(xué)會(huì)公布預(yù)防手術(shù)感染指南 (2023）216。216。l 《 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知 》 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔 2023〕 38號(hào)， 2023年 3月 24日216。216。FQNs的臨床應(yīng)用 — 圍手術(shù)期預(yù)防感染l 《 關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 》 衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔 2023〕 48號(hào)， 2023年 3月 24日216。 有 MDR危險(xiǎn)因素晚發(fā)性 HAP初始經(jīng)驗(yàn)治療：抗銅綠假單胞菌活性的 FQNs(聯(lián)合用藥 )，如環(huán)丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺軍團(tuán)菌感染；嗜麥芽窄食單胞菌感染。lHAP216。216。 感染性心內(nèi)膜炎：心臟毒性FQNs的臨床應(yīng)用 — 呼吸系統(tǒng)感染lCAP216。 腸桿菌科或非發(fā)酵革蘭陰性菌敗血癥： FQNs血藥濃度不高n 不宜選用：216。 傷寒沙門(mén)菌：成人患者216。 細(xì)菌性腸道感染216。 銅綠假單胞菌所致尿路感染：環(huán)丙沙星216。 l 對(duì)主要目標(biāo)細(xì)菌耐藥率超過(guò) 50%的抗菌藥物，應(yīng)參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用。抗菌藥物臨床應(yīng)用預(yù)警干預(yù)措施—— 《 關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知》 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)