藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)-文庫吧資料
2025-06-01 18:21本頁面
【正文】 OO E tC C lOOOCR碳 酸 酯R C O O H其 它 :?4. 酰氯為?；瘎?(酸酐 、 酰氯均適于位阻較大的醇 ) ?(2)反應(yīng)機理 ?Lewis酸催化 ? C lOCRA l C l 3CROA l C l 4C lOCR + A l C l 3C lOCR A l C l 3配 位 鍵 , 增 大 碳 的 正 電 性? 堿催化 ① 無 機 堿 : 去 酸 劑② 有 機 堿 ： P y , E t3N , D M A PNN 4 吡 咯 烷 基 吡 啶P P Y ：N NC H3C H3D M A P ：例 NC lOCR+C O C l + O HP yR tC H 3H 3 CC H 3C O C l + E t 3 C O HA g C NH M P T六 甲 基 磷 酰 胺NROCC O OC H 3H 3 CC H 3C O O C E t 3? （ 4）應(yīng)用特點 ? ①選擇性酰化 ? 有機錫體系實現(xiàn)選擇性?；? ? 非 1,2二醇的酰化 ? ②叔醇的?；? ? 加入 Ag+、 Li+鹽，提高收率 ?5 酰胺為酰化劑 (活性酰胺 ) ? CRON RR 39。 S O 2 C lR C O C l + R 39。OC H 2 = C = O + C H 3 C C H 3O制I PACC H 2C H 3H 3 C C C H3OH O產(chǎn) 物 穩(wěn) 定Cn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O H Cn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O CC H 2C H 3+ H 3 C C C HZ n2 +1 7 5 ℃nC 1 8 H 3 7O H / H+△ , 6 m i nCn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O C 1 8 H 3 7 n CH 3 C C H 3O+? V 苯并三唑酯 ?3 酸酐為?；瘎? ?（ 1） 反應(yīng)通式 ?（ 2） 反應(yīng)機理 ?① H+ 催化 ?② Lewis酸催化 OCRCOOROCR O H CROHO HCRCOOR+OCRCOORA l C l 3CRO OCR O A l C l 3+ ?③ 堿催化 : 無機堿： （ Na2CO NaHCO NaOH) 去酸劑；有機堿：吡啶 ， Et3N ? （ 3）影響因素 ? 催化劑的影響 ? 三氟甲磺酸鹽催化 ? Cu(OTf) Sc(OTf) Yb(OTf) Bi(OTf)3 ? 等比吡啶類更有效 ? （ 4）應(yīng)用特點 ? 單一酸酐應(yīng)用有限，一般使用混合酸酐 ? i 羧酸 三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時制備） OCRCOOF 3 CO HCRCOOF 3 CCROCF 3 COO HH+C ROOOCF 3 C( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H + C F 3 C O O H羧 酸 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 備?ii 羧酸 磺酸混合酸酐 ?iii羧酸 多取代苯甲酸混合酸酐 ? Yamaguchi酯化 OCRS O 2OR 39。O難 于 分 離 , 所 以 三 種 物 質(zhì) 一 起 加 入?iv羧酸異丙酯 （ 適用于立體障礙大的羧酸 ） C H 3C C H2OOCRR C O O H + H3 C C C HR 39。 O H + R C O HO+ R C O R 39。B r( 7 7 % )?例：抗膽堿藥格隆溴胺 （ 胃長寧 ） 的合成 ② 活性酯的應(yīng)用 ?i羧酸硫醇酯 N S C RON S NN S C C lON S HR C O O HR C O O HR C O C l+++SP h3PP h3P = OE t3NE t3N2 , 2 二 吡 啶 二 硫 化 物吡 啶 硫 酚2 吡 啶 硫 醇 酯?ii羧酸吡啶酯 NC H 3C l . I NC H 3O C RO+ R C O O HNC H 3XNC H 3o+ H O ( C H 2 ) n C O O HE t 3 N△ , 7 . 5 8 hI NC H 3OIC O( C H 2 ) nO HC OOn ( H 2 C ) +?iii羧酸三硝基苯酯 ?ClTNB O 2 NN O 2O 2 NOCORO2NN O2O2NC lO2NN O2O2NOCORR 39。 39。 O N a R 39。 O H + R 39。 39。 39。 39。 H+? ② 堿催化機理 ? 增強醇的活性 R 39。O39。 39。 39。OR C R 39。O39。 *2 碳正離子機理 屬于 SN1機理 該反應(yīng)機理也從同位素方法中得到了證明 (CH3)3COH H+ (CH3)3COH2 + H2O OR C O C ( C H 3 ) 3+ O HR C O C ( C H 3 ) 3( C H 3 ) 3 C +O = C RO HH+ 按 SN1機理進(jìn)行反應(yīng)，是烷氧鍵斷裂 OC H 3C O 1 8H+ (CH3)3COH O 1 8C H 3 C O C ( C H 3 ) 3+ H2O 僅有少量空阻大的羧酸按此反應(yīng)機理進(jìn)行 *3 酰基正離子機理 C H 3C H 3 C H 3C O HOC H 3C H 3 C H 3C O H 2O+C H 3C H 3 C H 3C O C H 3OC H 3C H 3 C H 3C O C H 3O+H C H 3H 3 C H 3CO+C H 3C H 3 C H 3CO+H2SO4(濃 ) H+ 屬于 SN1機理 78% CH3OH ?醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響 ?立體影響因素 :伯醇＞仲醇＞叔醇 、 烯丙醇 ?叔碳正離子傾向與水反應(yīng)而逆轉(zhuǎn) （ 3）影響因素 ① 醇結(jié)構(gòu)影響 ? 電子效應(yīng)的影響 ? 羥基 a位吸電子基團(tuán)通過誘導(dǎo)效應(yīng)降低 O上電子云密度，使親核能力降低 ? 芐醇、烯丙醇由于 pp共軛，使活性降低 ? ②羧酸的結(jié)構(gòu) ? R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) ? R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行 ? 羰基的 a位連有不飽和基和芳基
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