【正文】 Chapter 3 Acylation Reaction 第三章 ?；磻?yīng) 概 述 ? 1 定義：有機(jī)物分子中 O、 N、 C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) R COL N u H+ R CON u + H L酰 化 劑 被 酰 化 物L(fēng) : X , O C O R , O H , O R 39。 , N H RN u : R 39。 O ( O ) , R 39。 39。 N H ( N ) , A r ( C )? 2 分類： ? 根據(jù)接受酰基原子的不同可分為： ? 氧?；?、 氮酰化 、 碳酰化 ? 3 意義 ： ? 藥物本身有?；? ? 前藥原理 ? 合成手段 ? 硝苯地平 HNOOOON O2常用的?；噭? 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,第一節(jié) ?；磻?yīng)機(jī)理 ? 一、電子反應(yīng)機(jī)理 ? ? 1）單分子歷程 酰鹵、酸酐 ? 2）雙分子歷程 ? ?；俾逝c?；瘎┖捅货；餄舛染嘘P(guān)系，為動力學(xué)二級反應(yīng)。 ? 3） ?；瘎┑膹?qiáng)弱順序 ? Z的電負(fù)性越大，離去能力越強(qiáng)，其酰化能力越強(qiáng)。判斷方法為： HZ的 Ka越大或 Pka越小，酸性越強(qiáng) ? 4）被?；锏幕钚? ? 親核能力越強(qiáng)，越容易?；梢愿鶕?jù)被?；?RYH堿性來衡量 ? RNH2ROHRH ? R的影響：在 O， N?；?， R=Ar時，活性下降，故 RNH2ArNH2及 ROHArOH ? R的影響：立體位阻大，?；щy ? 2. 親核反應(yīng)機(jī)理 ? 極性反轉(zhuǎn) a氰醇衍生物 T,1976,32,1943 ? 二、自由基反應(yīng)機(jī)理 ? 產(chǎn)物復(fù)雜，應(yīng)用有限 第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng) ? 是一類形成羧酸酯的反應(yīng) ? 是羧酸的酯化反應(yīng) ? 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng) R O H + R 39。 COL R 39。 COO R + H L一、醇的氧?；? ?1) 羧酸為?；瘎? ? 提高收率 : ? ?加快反應(yīng)速率 : (1)提高溫度 ? (2)催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 C O O H R 39。 C O O R + H 2 O(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。 酯化反應(yīng)的機(jī)理 *1 加成－消除機(jī)理 OC H 3 C O H H++ O HC H 3 C O H H O C 2 H 5C H 3 C O HO HH O C 2 H 5+雙分子反應(yīng)一步活化能較高 質(zhì)子轉(zhuǎn)移 加成 消除 四面體正離子 C H 3 C O H 2O HO C 2 H 5+ H2O H+ + O HC H 3 C O C 2 H 5OC H 3 C O C 2 H 5按加成－消除機(jī)制進(jìn)行反應(yīng)，是酰氧鍵斷裂 * 3oROH按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行酯化。 * 由于 R3C+易與堿性較強(qiáng)的水結(jié)合，不易與羧酸結(jié)合， 故逆向反應(yīng)比正向反應(yīng)易進(jìn)行。所以 3oROH的酯化 反應(yīng)產(chǎn)率很低。 *2 碳正離子機(jī)理 屬于 SN1機(jī)理 該反應(yīng)機(jī)理也從同位素方法中得到了證明 (CH3)3COH H+ (CH3)3COH2 + H2O OR C O C ( C H 3 ) 3+ O HR C O C ( C H 3 ) 3( C H 3 ) 3 C +O = C RO HH+ 按 SN1機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，是烷氧鍵斷裂 OC H 3C O 1 8H+ (CH3)3COH O 1 8C H 3 C O C ( C H 3 ) 3+ H2O 僅有少量空阻大的羧酸按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行 *3 ?；x子機(jī)理 C H 3C H 3 C H 3C O HOC H 3C H 3 C H 3C O H 2O+C H 3C H 3 C H 3C O C H 3OC H 3C H 3 C H 3C O C H 3O+H C H 3H 3 C H 3CO+C H 3C H 3 C H 3CO+H2SO4(濃 ) H+ 屬于 SN1機(jī)理 78% CH3OH ?醇的結(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響 ?立體影響因素 :伯醇＞仲醇＞叔醇 、 烯丙醇 ?叔碳正離子傾向與水反應(yīng)而逆轉(zhuǎn) （ 3）影響因素 ① 醇結(jié)構(gòu)影響 ? 電子效應(yīng)的影響 ? 羥基 a位吸電子基團(tuán)通過誘導(dǎo)效應(yīng)降低 O上電子云密度，使親核能力降低 ? 芐醇、烯丙醇由于 pp共軛，使活性降低 ? ②羧酸的結(jié)構(gòu) ? R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) ? R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行 ? 羰基的 a位連有不飽和基和芳基，除誘導(dǎo)效應(yīng)外，還有共軛效應(yīng)，使酸性增強(qiáng) ?③ 催化劑 ?i提高羧酸反應(yīng)活性 ?(a)質(zhì)子酸催化法 : 濃硫酸 ,氯化氫氣體 ,磺酸等 R COO HH +R CO HO H R CO HO HHC H 2 C O O HHO HT s O H / P h H△ ,HHOOR COO HA l C l 3R COO HA l C l 3配 位 鍵 ( 增 加 C 的 正 電 性 )?(b)Lewis酸催化法 : (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等 ) ?例 O HH OC H 3 ( C H 2 ) 3 C O O H1 0 0 ℃C H = C H C O O C H 3OH OC ( C H 2 ) 3 C H 3O+ H 2 OO HO HH OC O O C 1 2 H 2 5C H = C H C O O H+ C H 3 O H B F 3 / E t 2 OO HO HH OC O O H+ C 1 2 H 2 5 O HT s O HX y l e n e對 甲 苯 磺 酸(c) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 R N = C = N R C H 3 C H 2 N = C = N ( C H 2 ) 3 N E t 2N C N N O( C H 2 ) 2C H 3 N = C = N C ( C H 3 ) 3( C H 3 ) 2 C H N = C = N C H ( C H 3 ) 2O HH3 C OC H 3C O O C HC H 3H 2 CO HH3C OC H3C O O HH O C HC H3H2C+D C C / E t 2 OR . T . 2 0 m i nO HH3C OC H 3COO H酰 化 能 力 弱 ， 因 為 可 形 成 分 子 內(nèi) 氫 鍵 ?例： O OC H 2 O HIC O O H+ D C C / D M A P2 5 ℃O OC H 2ICOO9 6 %ii 用來提高醇的反應(yīng)活性 偶氮二羧酸酯法 （ 活化醇制備羧酸酯 ） Mitsunobu reaction. Mechanism （ 4）應(yīng)用特點(diǎn) ?① 伯醇酯的制備 ? ② 仲醇酯的制備 薄荷醇 ? ③ 叔醇酯的制備 ? ? (1)反應(yīng)通式 ? R R1要求？ ?（ 2） 反應(yīng)機(jī)理 ?① 酸催化機(jī)理： 增強(qiáng)羧酸酯的活性 O HCOR R39。 O HRHCRHO R 39。O39。 39。OR C R 39。O39。 39。R 39。 39。 O H +H OR C R 39。O39。39。 H+?