【正文】 1 第三章 ?；磻? 在有機物分子中的碳、氧、氮等原子上引入?；姆磻Q為?；磻? 2 ?；磻谒幬锖铣芍械囊饬x 1. 制備具有不同生理活性的含酰基的有機藥物 HNO C O C lHNO C O N HN H2C6H5C6H5NC O C lNNC H3N H2C H3ONCONNC H3N HC H3O+抗 抑 郁 藥 羅 利 普 令退 熱 藥 煙 酰 安 替 比 鄰3 ?；磻谒幬锖铣芍械囊饬x 1. 制備具有不同生理活性的含酰基的有機藥物 貝 諾 酯氟 奮 乃 靜 庚 酸 酯O A cC O O N H C O C H3NSNNC H2C H2C H2C H2C H2O C O C6H1 3C F34 ?；磻谒幬锖铣芍械囊饬x 2. 在藥物合成中，?；浅Ｓ玫谋Ｗo基 N H 2 N H 2S O 2 N H 2N H2( C H3C O )2ON H C O C H3H S O3C lN H C O C H3S O2C lN H C O C H3S O2N H2N H3 H 2 ON H2S O2N H25 ?；绞?直接?；? ①直接親電?；? ②直接親核?；? ③直接自由基?；? 6 酰化方式 直接?；? ①直接親電?；? R COZ R COSZ = H a l , O C O R 39。 , O H , O R 39。 , N H R 39。S = R 39。 39。 N H , R 39。 39。 O , A r+ S H + Z H7 ?；绞?直接?；? ①直接親電酰化 ②直接親核?；? O HC B uOB u L i C O N H 4 C lOB u COL iOC B uO1 1 0 ℃ 1 1 0 ℃8 酰化方式 直接?；? ①直接親電?；? ②直接親核?；? ③直接自由基酰化 C H 3 C H O C H 3 C O C H 3 COC H 2 C H 2 R 39。( C 6 H 5 C O ) 2 O 2 R 39。 C H = C H 29 概 述 常用的酰化試劑 ? 常用的?；噭? 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺 乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,R C O X ( R C O ) 2 O R C O O R 39。 , R C O O H R C O N H 210 概 述 ?；瘷C理 ?；瘷C理：加成 消除機理 加成階段反應是否易于進行決定于羰基的活性 ： 若 L的電子效應是吸電子的 ， 不僅有利于親核試劑的進攻 ， 而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反 。 RC O + H N u CRL N uORN uC O + H LL加 成 消 除( L = O H 、 O R 、 O C O R 、 X 、 N H 2 等 ）11 概 述 催化 ? 酸堿催化 ? 堿催化作用是可以使較弱的親核試劑 HNu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑 Nu， 從而加速反應 。 ? 酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化 ， 轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性 、 更容易受親核試劑進攻的基團 ， 從而加速反應進行 。 12 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 R 39。 C LOR 39。 C O RO+ H LR O H +酰化劑：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮 13 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 一 醇的氧?；? 1) 羧酸為酰化劑 提高收率 : 加快反應速率 : (1)提高溫度 (2)催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 C O O H R 39。 C O O R + H 2 O (1)增加反應物濃度 (2)不斷蒸出反應產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水 CuSO4， 無水 Al2(SO4)3， (CF3CO)2O， 二環(huán)己基碳二亞胺 DCC。） 14 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 一 醇的氧?；? 催化劑 (1)質(zhì)子酸催化法 : 濃硫酸 , 氯化氫氣體 , 磺酸等 R COO HH +R CO HO H R CO HO HHC H 2 C O O HHO HT s O H / P h H△ ,HHOO15 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧?；? O HO HH OC O O H+ C 1 2 H 2 5 O HT s O HX y l e n e對 甲 苯 磺 酸O HO HH OC O O C 1 2 H 2 516 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧?；? 例：鎮(zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成 例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成 NC O O HH 3 CC H 3 O H / C 6 H 6 / △H C l ( g a s )O 2 N C O O H H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 / 二 甲 苯H C l ( g a s )NC O O C 2 H 5 H C lH 3 CO 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 H C lF e / H C l4 5 ℃ , 2 h17 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 一 醇的氧?；? (2)Lewis酸催化法 : (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等 ) R COO HA l C l 3R COO HA l C l 3配 位 鍵 ( 增 加 C 的 正 電 性 )C H = C H C O O H+ C H 3 O H B F 3 / E t 2 OC H = C H C O O C H 318 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 (3)酸性樹脂催化法 (Vesley法 ) : 采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法 V e s l e y 法1 0 m i n9 4 %C H 3 C O O H + C H 3 O H C H 3 C O O C H 319 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 (4) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 R N = C = N RC H 3 N = C = N C ( C H 3 ) 3C H 3 C H 2 N = C = N ( C H 2 ) 3 N E t 2( C H 3 ) 2 C H N = C = N C H ( C H 3 ) 2N C N N O( C H 2 ) 2N C N CON H N HH 2 O20 DCC制法 CSN H 2 N H N HC S 2N C NN H 2H 2 / c a t高 溫 ， 高 壓21 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 O HH3 C OC H 3C O O HH O C HC H 3H 2 C+D C C / E t 2 OR . T . 2 0 m i nO HH3 C OC H 3COO H酰 化 能 力 弱 ， 因 為 可 形 成 分 子 內(nèi) 氫 鍵O HH 3 C OC H 3C O O C HC H 3H 2 CO OC H 2 O HIC O O H+D C C / D M A P2 5 ℃O OC H 2ICOO9 6 %D M A P ： 對 二 甲 胺 基 吡 啶22 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 一 醇的氧?；? 2)羧酸酯為酰化劑 醇解 23 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 2)羧酸酯為?；瘎? 例：局麻藥丁卡因 H N C O O C H 2 C H 3 H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2+C 2 H 5 O N a△C H 3 ( C H 2 ) 3N H C C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2OO + C 2 H 5 O HC H 3 ( C H 2 ) 324 2)羧酸酯為?；瘎? 例：抗膽堿藥溴美噴酯 （ 寧胃適 ） 的合成 C C O O C H 2 C H 3O HN+C H 3H OC H 3 C H 2 O N aC H 3 B r6 0 8 0 ℃ , 4 5 m i nC C O OO H NC H 3C C O OO H NC H 3c h 3B r( 7 7 % )第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 25 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧?；? 2)羧酸酯為?；瘎? 例：抗膽堿藥格隆溴胺 （ 胃長寧 ） 的合成 C C O O C H3O HN+C H3H ON aC H 3 B r1 1 0 1 2 0 ℃C C O OO HNC H3C C O OO HNC H3C H3 B r( 5 0 6 0 % )? 環(huán) 戊 基 ? 羥 基 苯 乙 酸 甲 酯3 羥 基 N 甲 基 四 氫 吡 洛N 甲 基 四 氫 吡 洛 酯26 27 28 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧?；? 3） 酸酐為?；瘎? CROOCOR HR C O O C O R +29 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧?；? 3） 酸酐為?；瘎? ① H+ 催化 ② Lewis酸催化 OCRCOOROCR O H CROHO HCRCOOR+OCRCOORA l C l 3CRO OCR O A l C l 3+30 第一節(jié) 氧原子的?；磻? 一 醇的氧酰化 3） 酸酐為?；瘎? ③ 堿催化 : 無機堿： （ Na2CO NaHCO NaOH) 去酸劑 有機堿：吡啶 ， Et3N C H 3O H + A c 2 OD M A P回 流例C 3 H 7 C O HC H 3C H 3+CCOOOE t 3 NT E AC H 3O A cCCOOOO HCC H 3C 3 H 7C H 3D M A P : 對 二 甲 氨 基 吡 啶NN C H 3H 3 C31 酸酐活性較強 , 可以用于活性小或空間位阻較大的醇羥基的酰化 OO HOO A c+ A c 2 OP y32 三氟化硼可以實現(xiàn)選擇性?；? H O C H 2 O HH O C H 2 O A cA c O C H 2 O A cA c 2 OB F 3 E t 2 OP yA c 2 O6 8 %6 2 %33 第一節(jié) 氧原子的酰化反應 一 醇的氧?；? 3） 酸酐為?；瘎? 例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定 （ 安那度爾 ） 的合成 NO HC H 3C H 3① ( C 2 H 5 C O )