藥物化學(xué)第三章ppt課件(已修改)
2025-01-19 19:13 本頁(yè)面
【正文】 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs 人民衛(wèi)生出版社 第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 局部麻醉藥 local anesthetics 組胺 H1受體拮抗劑 histamine H1 receptor antagonists 腎上腺素受體激動(dòng)劑 adrenergic receptor agonists 抗膽堿藥 anticholinergic drugs 擬膽堿藥 cholinergic drugs 神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng) 外周神經(jīng) 中樞神經(jīng)抑制藥：鎮(zhèn)靜催眠藥等 中樞興奮藥：咖啡因等 傳入神經(jīng)：局部麻醉藥 傳出神經(jīng)：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥 概 述 傳出神經(jīng) 運(yùn)動(dòng)神經(jīng) — 骨骼肌 植物神經(jīng) — 心肌、血管平滑肌、腺體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì) ?去甲腎上腺素 (NA) ?乙酰膽堿 (Ach) 遞質(zhì) (transmitter)：當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，在突觸部位從末梢釋放出的化學(xué)傳遞物。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動(dòng)和信號(hào)，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。 第一節(jié) 擬膽堿藥 cholinergic drugs 簡(jiǎn) 介 ? 一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物 ? 按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不同，可分為： – 膽堿受體激動(dòng)劑 – 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑 一、 膽堿受體激動(dòng)劑 ? M受體 ：位于 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上存在膽堿受體，對(duì)毒蕈堿（ muscarine）較為 敏感。 ? N受體 ：位于 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿（ nicotine）比較 敏感。 ? 膽堿受體激動(dòng) 劑 ： M受體激動(dòng)劑和 N受體激動(dòng) 劑 ? 臨床 使用的是 M受體激動(dòng)劑 。 – 膽堿 酯 類 ： 乙酰膽堿的合成 類似物 ； – 生物堿類 ： 植物 來(lái)源的生物堿及合成類似物。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine 1. 膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿 Acetylcholine — 醋甲膽堿 Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿 Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿 Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ? ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 ? ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。 ? ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。 OOC H 3N + ( C H 3 ) 3膽堿酯類 M受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 選擇性 作用于 M受體，口服有效，且 S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于 R構(gòu)型異構(gòu)體 。 ? 對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無(wú)影響 。 ? 不易 被膽堿酯酶水解 ，作用 較乙酰膽堿長(zhǎng) 。 ? 臨床 主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 代表藥物：氯貝膽堿 2. 生物堿類 M受體激動(dòng)劑 名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿 Muscarine — 毛果蕓香堿 Pilocarpine 青光眼 檳榔堿 Arecoline 驅(qū)絳蟲(chóng)藥， 瀉藥 代表藥物：毛果蕓香堿 ? 叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。 ? 具有 M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低 。 ? 臨床 用其硝酸鹽或鹽酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼。 毛果蕓香堿的穩(wěn)定性 ? 內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下可被水解開(kāi)環(huán)，生成無(wú)藥理活性的毛果蕓香酸鈉鹽而溶解。 ? 在堿性條件下， C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)活性的異毛果蕓香堿。 毛果蕓香堿的衍生藥物 前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性 氨甲酸酯類似物 ：長(zhǎng)效 3. 選擇性 M受體亞型激動(dòng)劑 ? 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2022年上市，口腔干燥癥 ? 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)釋放進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會(huì)被 乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。 ? 抑制 AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。 ? 不與膽堿受體直接相互作用，屬于間接擬膽堿藥。 ? 在臨床上主要用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼。 ? 新近開(kāi)發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。 1. 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機(jī)制 AChAChE 可逆復(fù)合物 乙?；? 廣義堿催化乙 ?；傅乃? 游離酶 2. 乙酰膽堿的生物合成及降解 ? 在 AChE中，由 GluGisSer構(gòu)成的 AChE催化三聯(lián)體負(fù)責(zé)水解底物乙酰膽堿 。 ? 首先 三聯(lián)體之間的氫鍵作用使 Ser的 羥基進(jìn)攻 乙酰膽堿的羰基碳，形成過(guò)渡態(tài) A。 此過(guò)渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙?；?B。 ? AChE一旦處于酰化狀態(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的 。 ? 乙酰 化酶 B可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來(lái)的活性 AChE和乙酸。這最后一步稱為酶的復(fù)活，對(duì)開(kāi)發(fā)抗膽堿酯酶藥具有重要意義。 3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 ? 生物堿類：毒扁豆堿 ? 季銨類： 溴新斯的明 代表藥物：溴新斯的明 ? 可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服； ? 甲硫酸新斯的明供注射用； ? 用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。 ? 大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對(duì)抗。 溴新斯的明的發(fā)現(xiàn) N NOOHNH3CC H3C H3C H3毒 扁 豆 堿P h y s o s t i g m i n e用 芳 香 胺 代替 三 環(huán) 結(jié) 構(gòu)引 入 季 銨 離 子 ，增 強(qiáng) 與 酶 的 結(jié) 合 ，降 低 中 樞 作 用二 甲 氨 基 甲酸 酯 更 穩(wěn) 定溴新斯的明 與乙酰膽堿酯酶的相互作用過(guò)程 ? 在體內(nèi)與 AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；?C。 ? 由于氮上孤電子對(duì)的參與，其水解釋出原酶和二甲氨基甲酸的速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。 ? 因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長(zhǎng)并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用，屬于 AChE可逆抑制劑。 溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成 – 季銨堿陽(yáng)離子部分 – 香環(huán)部分 – 氨基甲酸酯部分 ? 陰離子部分可以是 Br或 CH3SO4 溴新斯的明同型藥物 N+( C H3)3 B r ONOH3CC H3 B r
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