藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)-wenkub
2023-06-10 18:21:15 本頁面
【正文】 O O C H 3 + ( C H 3 ) 2 N H H C O N ( C H 3 ) 2 甲 酸 酯 氨 解 消 炎 痛酰 鹵 的 氨 解C l C O C l +NHH 3 C O C H2 C O O HC H 3NH 3 C O C H2 C O O HC H 3C l C O? ? R C O O H + H 2 N R 39。39。R C O O H + R 39。 39。 = C H 3 ， C 2 H 5堿 性 強(qiáng) 堿 性 弱? （ 3）影響因素 羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響 ? 如 a位有吸電子基團(tuán)，將增強(qiáng)其活性 ? 短鏈的羧酸乙酯、甲酯，更常用 ? 在 RCOOR1中， R1OH酸性越強(qiáng)，酯的?；芰υ綇?qiáng) ?例：局麻藥丁卡因 ?例：抗膽堿藥溴美噴酯 （ 寧胃適 ） ? C C O O C H 2 C H 3O HN+C H 3H OC H 3 C H 2 O N aC H 3 B r6 0 8 0 ℃ , 4 5 m i nC C O OO H NC H 3C C O OO H NC H 3c h 3 39。 O H R 39。 39。 O H +H OR C R 39。O39。 O HRHCRHO R 39。 酯化反應(yīng)的機(jī)理 *1 加成－消除機(jī)理 OC H 3 C O H H++ O HC H 3 C O H H O C 2 H 5C H 3 C O HO HH O C 2 H 5+雙分子反應(yīng)一步活化能較高 質(zhì)子轉(zhuǎn)移 加成 消除 四面體正離子 C H 3 C O H 2O HO C 2 H 5+ H2O H+ + O HC H 3 C O C 2 H 5OC H 3 C O C 2 H 5按加成－消除機(jī)制進(jìn)行反應(yīng)，是酰氧鍵斷裂 * 3oROH按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行酯化。 COL R 39。 39。Chapter 3 Acylation Reaction 第三章 ?；磻?yīng) 概 述 ? 1 定義：有機(jī)物分子中 O、 N、 C原子上導(dǎo)入?；姆磻?yīng) R COL N u H+ R CON u + H L酰 化 劑 被 酰 化 物L(fēng) : X , O C O R , O H , O R 39。 N H ( N ) , A r ( C )? 2 分類： ? 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋? ? 氧?；?、 氮酰化 、 碳?；? ? 3 意義 ： ? 藥物本身有?；? ? 前藥原理 ? 合成手段 ? 硝苯地平 HNOOOON O2常用的酰化試劑 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,第一節(jié) ?；磻?yīng)機(jī)理 ? 一、電子反應(yīng)機(jī)理 ? ? 1）單分子歷程 酰鹵、酸酐 ? 2）雙分子歷程 ? ?；俾逝c?；瘎┖捅货；餄舛染嘘P(guān)系，為動(dòng)力學(xué)二級反應(yīng)。 COO R + H L一、醇的氧?；? ?1) 羧酸為?；瘎? ? 提高收率 : ? ?加快反應(yīng)速率 : (1)提高溫度 ? (2)催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 * 由于 R3C+易與堿性較強(qiáng)的水結(jié)合，不易與羧酸結(jié)合， 故逆向反應(yīng)比正向反應(yīng)易進(jìn)行。O39。 39。O39。 39。 39。 O N a R 39。B r( 7 7 % )?例：抗膽堿藥格隆溴胺 （ 胃長寧 ） 的合成 ② 活性酯的應(yīng)用 ?i羧酸硫醇酯 N S C RON S NN S C C lON S HR C O O HR C O O HR C O C l+++SP h3PP h3P = OE t3NE t3N2 , 2 二 吡 啶 二 硫 化 物吡 啶 硫 酚2 吡 啶 硫 醇 酯?ii羧酸吡啶酯 NC H 3C l . I NC H 3O C RO+ R C O O HNC H 3XNC H 3o+ H O ( C H 2 ) n C O O HE t 3 N△ , 7 . 5 8 hI NC H 3OIC O( C H 2 ) nO HC OOn ( H 2 C ) +?iii羧酸三硝基苯酯 ?ClTNB O 2 NN O 2O 2 NOCORO2NN O2O2NC lO2NN O2O2NOCORR 39。O難 于 分 離 , 所 以 三 種 物 質(zhì) 一 起 加 入?iv羧酸異丙酯 （ 適用于立體障礙大的羧酸 ） C H 3C C H2OOCRR C O O H + H3 C C C HR 39。 S O 2 C lR C O C l + R 39。39。 R C O N H R 39。+ H 2 N R 39。RCC O O E tC O O E t+N HCCC N HCRROOO39。3 酸酐為?；瘎? C OC OOC OC O O HH NC H C H 2 P hC O O H △C OC ON C H C H 2 P hC O O HP h C H 2 C H C O O HN H 2如用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙酰化亞胺 ? R C C lOR CHN RO39。 ? unprotected Lewis basic functional groups (., amines) are poor substrates, since the acylation will preferentially take place on these functional groups instead of the aromatic ring。 O HH OO HO HH OO HCH 3 C N HO HH OO HCH 3 C O+ C H 3 C NH C l / Z n C l 2 H2 OC H 3H 3 CC H 3C H 3H 3 CC H 3C H OZ n ( C N ) 2 / H C lH 2 OZ n ( C N ) 2 + 2 H C l 2 H C N + Z n C l 2? GattermannKoch formylation ? (1) at high CO pressure (100250 atm) the reaction rate increases significantly and even nonactivated aromatics (chlorobenzene, benzene) can be formylated。 ? (6) R. Adams generated it in situ along with ZnCl2 by reacting Zn(CN)2 with HCl in the presence of the aromatic substrate (Adams modificatio
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