藥物合成反應(yīng)第3章酰化反應(yīng)-wenkub
2023-06-10 18:21:14 本頁面
【正文】 C O O HH 3 CC H 3 O H / C 6 H 6 / △H C l ( g a s )O 2 N C O O H H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 / 二 甲 苯H C l ( g a s )NC O O C 2 H 5 COO R + H L8 1) 羧酸為?；瘎? 提高收率 : 加快反應(yīng)速率 :(1)提高溫度 (2)催化劑 (降低活化能 ) R O H + R 39。 ∴ RCOCI＞ (RCO)2O＞ RCOOH 、 RCOOR′ ＞ RCONH2 ＞RCONR2′ R: R帶吸電子基團 利于進行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) R的體積若龐大 ， 則親核試劑對羰基的進攻有位阻 ， 不利于反應(yīng)進行 6 ? 酸堿催化 ? 堿催化 作用是可以使較弱的親核試劑 （ 被?；?） HNu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑 Nu， 從而加速反應(yīng) 。 39。Chapter Third Acylation Reaction 第三章 ?；磻?yīng) 2 概 述 1 定義： 有機物分子中 O、 N、 C原子上導(dǎo)入酰基的反應(yīng) 2 分類： 根據(jù)接受?；拥牟煌煞譃椋? 氧?；?、 氮?；?、 碳?；? 3 意義：藥物本身有?；缓铣墒侄? R COL N u H+ R CON u + H L酰 化 劑 被 酰 化 物L(fēng) : X , O C O R , O H , O R 39。 N H ( N ) , A r ( C )R CO3 ? 常用的酰化試劑 羧 酸羧 酸 酯酸 酐 酰 鹵酰 胺乙 烯 酮COO H* COO* RCOOCOCOX*CON H2CON R2C H2= C = O,4 ?；瘷C理：加成 消除機理 L:加成階段反應(yīng)是否易于進行決定于羰基的活性 ： 若 L的電子效應(yīng)是吸電子的 ， 不僅有利于親核試劑的進攻 ， 而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反 。 ? 酸催化 的作用是它可以使羰基質(zhì)子化 ， 轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性 、 更容易受親核試劑進攻的基團 ， 從而加速反應(yīng)進行 。 C O O H R 39。 H C lH 3 CO 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2H 2 N C O O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2 + H 2 O 沸 點 高O HCOR R 39。OR C R 39。 39。 H +R 39。 39。 O H + R 39。 39。O H R C O O R 39。 = C H 3 , C H 2 C H 319 例： H2C C C O C H3OH3CH2C C C O O C4H9OH 3 C+ C 4 H 9 O HH2S O4OCH2CH2C OOCH2CC H2O HO C H3+ C H 3 O HC H3O N aCH3C OOC C H3OO CH 3 C OOO H C O C H 3OH3C+ C H3O HC H3O N a回 流+酯交換完成某些特殊的合成 20 例：局麻藥丁卡因 H N C O O C H 2 C H 3C H 3 ( C H 2 ) 3 H O C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2+C 2 H 5 O N a△N H CC H 3 ( C H 2 ) 3 C H 2 C H 2 N ( C 2 H 5 ) 2OO + C 2 H 5 O H21 例：抗膽堿藥溴美噴酯 （ 寧胃適 ） 的合成 C C O O C H 2 C H 3O HN+C H 3H OC H 3 C H 2 O N aC H 3 B r6 0 8 0 ℃ , 4 5 m i nC C O OO H NC H 3C C O OO H NC H 3c h 3 O H + R C O HO+ R C O R 39。OC H 2 = C = O + C H 3 C C H 3O制I PACC H 2C H 3H 3 C C C H3OH O產(chǎn) 物 穩(wěn) 定Cn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O H Cn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O CC H 2C H 3+ H 3 C C C HZ n2 +1 7 5 ℃nC 1 8 H 3 7O H / H+△ , 6 m i nCn C 4 H 9n C 7 H 1 5n C 1 8 H 3 7 C O O C 1 8 H 3 7 n CH 3 C C H 3O+28 3） 酸酐為?；瘎? ① H+ 催化 CROOCOR HR C O O C O R +OCRCOOROCR O H CROHO HCRCOOR+29 ② Lewis酸催化 C C H 3ONHC C H 3OO H OCH 3 CCOOH 3 C+N H 2+OCRCOORA l C l 3CRO OCR O A l C l 3+30 ③ 堿催化 : 無機堿： （ Na2CO NaHCO NaOH) 去酸劑 有機堿：吡啶 ， Et3N C H 3O H + A c 2 OD M A F回 流例C 3 H 7 C O HC H 3C H 3+CCOOOE t 3 NT E AD M A F : 對 二 甲 氨 基 吡 啶N C H 3H 3 CC H 3O A cCCOOOO HCC H 3C 3 H 7C H 331 混合酸酐的應(yīng)用 ① 羧酸 三氟乙酸混合酸酐 （ 適用于立體位阻較大的羧酸的酯化 ） OCRCOOF 3 CO HCRCOOF 3 CCROCF 3 COO HH+C ROOOCF 3 C( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H + C F 3 C O O H羧 酸 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 備32 例 ( C F 3 C O ) 2 OH 2 N C H 2 O H + C H 3 C H 2 C O O H H 2 N C H 2 O C O C H 2 C H 37 3 %C O O H C H 3CH 3 C O HC H 3+( C F 3 C O ) 2 OC O O B u t33 ② 羧酸 磺酸混合酸酐 ③ 羧酸 取代苯甲酸混合酸酐 OCRS O 2OR 39。 S O 2 O HC lC lC lC O C lC lC lC lC ROOOC+ R C O O H34 其它 CC lOC lCC lOO E tCE t OOO E tC C lOOOCR碳 酸 酯R C O O H其 它 :35 例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定 （ 安那度爾 ） 的合成 NO HC H 3C H 3① ( C 2 H 5 C O ) 2 O / P y / △② H C l ( g a s )NO C O C 2 H 5C H 3C H 3CRONN CRONN CRONNN將 氮 固 定 在 缺 電 子 環(huán) 上N 的 共 軛 效 應(yīng) 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱NN CNNOR CNNO H NNH+ R C O O H + +C O 2C D I 碳
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