【正文】 業(yè)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說明書存在的問題 (五 ). 不良反應(yīng) (SAE)無有效的報(bào)告、 鑒別、處理以及反饋制 度； (網(wǎng)絡(luò) ) (六 ). 加強(qiáng)科研 成人與兒童乙肝疫苗免疫持久性比較 乙肝疫苗免疫后抗 HBs陽轉(zhuǎn)率與年齡的關(guān)系 免后 兒童 成人 時(shí)間 陽轉(zhuǎn)率（ %） 陽轉(zhuǎn)率（ %） 7 12 24 36 48 60 中華計(jì)劃免疫雜志， 2022； 9（ 6） 中國公共衛(wèi)生雜志 , 2022。 一、國內(nèi)乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理概況 1 預(yù)防性疫苗種類和劑量 釀酒酵母 5μg/劑 / 、 10μg/劑 / 漢遜酵母 10μg/劑 /, CHO疫苗 10μg/劑 /、 20μg/劑 / 進(jìn)口疫苗 : GSK 10μg/劑 /、 20μg/劑 / 聯(lián)合疫苗： GSK、北京科興 問題：種類多；但缺乏應(yīng)用于特殊人群的劑型和加免程序（如腎透析病人的劑量等） 國內(nèi)上市前疫苗 預(yù)防性疫苗： S1CHO乙肝疫苗 臨床前 完成臨床 : 韓國綠十字公司漢遜酵母疫苗 臨床前 治療性疫苗： 免疫復(fù)合物疫苗 60 μg/劑 / II期 多肽疫苗 II期 高劑量疫苗 60μg/劑 / II期 表 我國乙肝疫苗生產(chǎn)廠家一覽表 名稱 地址 種類 北京天壇生物制品股份有限公司 釀酒酵母疫苗 北京市朝陽區(qū) 3間房 深圳康泰生物制品股份有限公司 釀酒酵母疫苗 深圳市南頭科技工業(yè)園區(qū) 大連高新生物制藥有限公司 漢遜酵母疫苗 大連經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)鐵山西路 17號(hào) 長(zhǎng)春生物制品研究所 CHO疫苗 長(zhǎng)春市人民大街 1485號(hào) 蘭州生物制品研究所 CHO疫苗 蘭州市鹽場(chǎng)路 118號(hào) 武漢生物制品研究所 CHO疫苗 武漢市臨江路 11號(hào) 成都生物制品研究所 CHO疫苗 成都外東包江橋 華爾盾生物技術(shù)有限公司 CHO疫苗 北京市海淀區(qū)上地開拓路 5號(hào) 華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司 CHO疫苗 石家莊國家高新技術(shù)開發(fā)區(qū)天山大街 106號(hào) 問題：廠家多、規(guī)模小、競(jìng)爭(zhēng)降價(jià)、不利于質(zhì)量保證 生產(chǎn)廠家和品種 乙肝疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量管理 生產(chǎn) : 2022年度共生產(chǎn)乙肝疫苗 186批，其中酵母疫苗 147 批， 1億 568萬支； CHO疫苗 39批 1344萬支。 新生嬰兒，特別是母親為乙型肝炎表面抗原陽性的新生嬰兒，產(chǎn)后應(yīng)立即給嬰兒接種乙肝疫苗，學(xué)齡前和學(xué)齡兒童亦應(yīng)接種。 第二代乙肝疫苗， 將編碼乙型肝炎表面抗原的基因在哺乳動(dòng)物細(xì)胞或酵母菌中高效表達(dá)，得到乙肝基因工程疫苗，接種者中約有 10%不產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)；另有 5%～ 15%接種者屬低應(yīng)答者，低應(yīng)答者不能獲得完全保護(hù)作用。因提取工藝不同，疫苗所含成分也有一定的差別，但均含有 22 nm小顆粒乙型肝炎表面抗原。 5 疫苗的研制策略 ?當(dāng)代疫苗 ?滅活疫苗 ?殺死的病原體 ?減活疫苗 ?活的，無毒力的病原體 生產(chǎn)過程 ?組織培養(yǎng)病原體 ?純化病原體 ?失活或減活 ?并沒失去激發(fā)免疫的能力 局限性 ?不是所有的病原體都能用組織培養(yǎng) ?細(xì)胞培養(yǎng)價(jià)格昂貴 ?產(chǎn)量、生產(chǎn)率低 ?需要特殊的安全預(yù)防措施 ?失活或減活都必須 100％ ?保存期限短，需低溫保藏 ?不能預(yù)防所有的疾病 rDNA技術(shù)對(duì)疫苗研究的促進(jìn) ?減活疫苗通過清除致病基因?qū)崿F(xiàn) ?基因工程疫苗，無致病性載體攜帶致病病原體的抗原性決定簇 ?非組織培養(yǎng)，克隆基因和過量表達(dá)蛋白作為疫苗（亞單位疫苗） 多種基因工程疫苗研制策略 ?亞單位疫苗 ?肽疫苗 ?減活疫苗 ?DNA疫苗 亞單位疫苗 ?通常是整個(gè)病原體制備減活或滅活疫苗 ?免疫反應(yīng)的激發(fā)通常是通過病原體的外 殼蛋白起作用 動(dòng)物病毒 ？ 是不是需要完整的病原體 亞單位疫苗 ?激發(fā)免疫反應(yīng)僅僅需要病原體外殼蛋白 ?利用病原體的某些成分而不是整個(gè)病原體是“亞基”疫苗。 4 疫苗制備的基本過程 ?疫苗因種類不同，其制備方法也不相同，但總的來說， 經(jīng)典疫苗制備 的基本過程包括： 選擇適宜的培養(yǎng)基或細(xì)胞，進(jìn)行菌、毒株大量繁殖，收集培養(yǎng)物，提純，半成品檢定，稀釋，分裝，成品檢定 。從疫苗的角度看是由疫苗的抗原決定的。 ?免疫原性 ：指疫苗接種進(jìn)入機(jī)體后引起機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。目前常用的有 鋁佐劑 和 油制佐劑 。 ?可用作抗原的生物活性物質(zhì) 有： 滅活病毒或細(xì)菌、活病毒 或細(xì)菌通過實(shí)驗(yàn)室多次傳代得到的 減毒株、病毒或菌體提純物、有效蛋白成分、類毒素、細(xì)菌多糖、合成多肽 以及近年來發(fā)展 DNA疫苗所用的 核酸 等。 抗原 ，是疫苗最主要的有效活性成分，它決定了疫苗的特異免疫原性。 ? 凡是用細(xì)菌類毒素或毒素免疫馬或其他大動(dòng)物，所取得的免疫血清、稱為抗毒素。 ? 凡是用細(xì)菌免疫馬或其他大動(dòng)物所取得的免疫血清，稱為抗菌血清。 流感病毒核蛋白 DNA疫苗 ? 通常也習(xí)慣地將 遺傳重組疫苗、合成肽疫苗和抗獨(dú)特型抗體疫苗 包括在新型疫苗范疇。 乙型肝炎表面抗原的各種合成肽段 ? 4）基因工程疫苗 利用基因工程構(gòu)建重組基因序列，表達(dá)免疫原性強(qiáng)、無毒性的多肽制成的疫苗。 乙肝亞單位疫苗 ? 2）化學(xué)疫苗 用化學(xué)方法提取病原體中有效免疫原成分體制成的化學(xué)純疫苗，比亞單位疫苗更為簡(jiǎn)單。 ? ? 1）疫苗 （ 1）活疫苗：減毒活疫苗（卡介苗） （ 2）死疫苗（百日咳、霍亂等） ? 2）類毒素 破傷風(fēng)類毒素、白喉類毒素 ? 3）自身疫苗 由病人自身病灶中分離出的病原體制成的死疫苗。 ?預(yù)防用生物制品按所用材料一般分 細(xì)菌性疫苗、病毒性疫苗及類毒素 三大類。 2）抗病毒血清 用病毒作抗原免疫動(dòng)物制備的含有抗體的 血清 生物制品。 ?５ 現(xiàn)行麻疹疫苗免疫血清能中和所有已知的病毒基因型，說明現(xiàn)有麻疹疫苗株仍對(duì)所有麻疹病毒基因型具有保護(hù)作用。 ?３ ８０年代病毒野毒株 HN蛋白基因有漂移，其中 H蛋白和疫苗株相比有５６個(gè)核苷酸變異， N蛋白和疫苗株相比有７６個(gè)核苷酸變異。 ?１ ８０年代病毒野毒株無血凝和吸附特性。因此疫苗生產(chǎn)單位已經(jīng)適應(yīng)這種情況。 病毒的變異 ?由于流感病毒野毒株變異最多，分為甲乙丙三大型，其中甲１和甲３型曾造成流感大流行。 甲肝滅活疫苗 ?甲肝病毒分離后用細(xì)胞株增殖，再用甲醛滅活、純化。常規(guī)免疫 3針間隔 68周。 ?20世紀(jì) 80年