【正文】 檢查時應(yīng)獲得下列信息。在取樣過程中要戴一次性的沒有滑石粉的聚乙烯手套。用一個塑料容器和封口材料取樣并提交一個空的容器作為空白樣，如果使用了塑料取樣匙，也上交一個未用過的取樣匙作為空白樣。 ，應(yīng)保護(hù)其免受微量的污染。 FCC會出一份帶注釋的采集報告并將副本和記錄復(fù)印件交給 NRL。 2. 在進(jìn)行國外檢查階段，對檢查員來說采集所需的樣品通常是很難的。 —— 一份可能的 /已確定的雜質(zhì)專論及所采用的方法。隨樣品應(yīng)附有下列文件： —— API生產(chǎn)流程圖和生產(chǎn)工藝的簡要描述。 取 3個批次，每批次各兩份。 取樣 FCC (HFRMA500)和東北區(qū)域?qū)嶒?yàn)室 (NRL)檢驗(yàn)。如果沒有完成，應(yīng)獲取并上報顯示何時工藝驗(yàn)證能夠完成的書面時間表。 9. 該公 司經(jīng)過驗(yàn)證的工藝驗(yàn)證方案的復(fù)印件。全面描述該企業(yè)采取的防止或減少潛在的交叉污染的措施。如果在同一廠房內(nèi)和 /或設(shè)備內(nèi)加工了非藥品，報告該企業(yè)所采取的防止或減少交叉污染可能措施。 API生產(chǎn)者，應(yīng)報告過去三年進(jìn)口到美國的所有原料藥，它們的經(jīng)銷人，向這些經(jīng)銷人運(yùn)送的數(shù)量和頻次的估計值 . /工藝的描述（即，檢查了那些區(qū)域，系統(tǒng)和工藝，與誰見了面，在檢查時正在進(jìn)行什么生產(chǎn)活動）。 3. 所生產(chǎn)的 API目錄，包括每種原料的生產(chǎn)工藝類別（如，非無菌化學(xué)合成，發(fā)酵，自然產(chǎn)物中提取等）。 6. 獲取一份所檢查的原料藥工藝的 雜質(zhì)專論復(fù)印件，并將其與 DMF中所呈報的雜質(zhì)專論相比較。 （ NDA, ANDA, AADA）引用為API供應(yīng)商，應(yīng)結(jié)合申請中的和 /或 DMF文件中的承諾評估運(yùn)行情況。確定該企業(yè)是否對退貨進(jìn)行了調(diào)查，以找出這些 API是否是不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或受到了污染。 3. 審核該企業(yè)的顧客投訴文檔和類型；企業(yè)內(nèi)部拒絕 或返工 /重加工的 API批的記錄是否是否有問題；查找該企業(yè)在工藝，系統(tǒng)和管理方面的弱點(diǎn)。 c. 在 DMF或申請中沒有引用的，最近在起始原料，中間體，設(shè)備，設(shè)施，支持系統(tǒng)，加工步驟，包裝材料，和計算機(jī)軟件方面的變更。包括在同一設(shè)備和 /第 9頁 總 21頁 或設(shè)施內(nèi)加工數(shù)種治療作用不同的 API。并且將現(xiàn)在的運(yùn)行情況與 DMF中或制劑申請中所陳述的相比較以確定該企業(yè)是否遵守了對 FDA的承諾。而且，一旦區(qū)域分局接到關(guān)于某企業(yè)生產(chǎn)有關(guān) API質(zhì)量的負(fù)面信息，應(yīng)進(jìn)行深入的檢查，包括對相關(guān)系統(tǒng)和工藝的檢查。 應(yīng)對每個原料藥生產(chǎn)企業(yè)所進(jìn)行的檢查中，要進(jìn)行的產(chǎn)品和工藝“對符合 GMP情況進(jìn)行確認(rèn)的檢查”。在檢查中， 應(yīng)確認(rèn)該企業(yè)在糾正問題方面所做的承諾和改進(jìn)是有效的。另外，化學(xué)家還應(yīng)與法律化學(xué)中心 (FCC)接洽以確定應(yīng)抽取那種 API樣品，以避免在不同次的檢查間抽取重復(fù)的樣品。對國外檢查而言，可以從 DEIO或 FIT處獲得該資料。 檢查人應(yīng)審核所有獲得的資料，包括前次檢查資料， FD483和回復(fù)，所有的警告信，該企業(yè)符合性歷史，樣品分析結(jié)果，顧客投訴，產(chǎn)品召回等，為 檢查做好準(zhǔn)備。要求外國申請人將這些申請材料復(fù)印件呈報給接收第一和第二份復(fù)印件的 FDA總部的同一個部門。同時獲取一份該制劑 申請和 /或藥品主文件（ DMF）的復(fù)印件，在可以時，在開始檢查前審閱這些文件。本符合性程序的附件 A是對 API檢查中所覆蓋的區(qū)域總結(jié)。 FIT也會建議自動延遲外國企業(yè) /產(chǎn)品，向評審單位提供建議，適宜時，并要求跟蹤檢查。在相關(guān)的地區(qū)辦公室審查并認(rèn)可后，所有的國外檢查現(xiàn)場報告 (EIRs)將立即送至 FIT供評審和最后分類。 檢查員應(yīng)指導(dǎo)外國企業(yè)將 FD483的書面回復(fù)原件直接交給 CDER的符合性辦公室，同時 給檢查組組長一份復(fù)印件。緊急和調(diào)查行動處 (ORO/DEIO)將繼續(xù)同外國政府一起制定國外檢查計劃，為檢查組做旅行安排，解決后勤方面的問題。按照引用兩個符合 性程序中的適宜程序分配代碼 (PACs)報告檢查時間，同時應(yīng)以每個程序的覆蓋范圍為基礎(chǔ)。另外，也因?qū)υO(shè)備清潔驗(yàn)證進(jìn)行審核以確保企業(yè)能把雜質(zhì)，微生物污染，和內(nèi)毒素去除到用該原料所做的制劑是注射劑或液體口服制劑時可以接受的水平。有些批號一開始是藥用級，后來又變成技術(shù)級。 在檢查中，檢查員應(yīng)審查去年所生產(chǎn)的批以確定不僅那些被放行的，還應(yīng)有所有的被拒絕批的情況。在檢查中，檢查員應(yīng)評估用于提取和純化工序的工藝用第 7頁 總 21頁 水和溶劑質(zhì)量，該企業(yè)防止 API污染 /交叉污染的方法，控制雜質(zhì)的方法，和為每一個 API工藝建立完整的雜質(zhì)專論的程序和測試方法。應(yīng)特別關(guān)注位于發(fā)展中國家的 API生產(chǎn)企業(yè)。 進(jìn)行 API檢查的檢查員應(yīng)該知道本程序第 II部分所述的通用檢查策略 。 所選擇的 API范圍應(yīng)包括在制劑申請中引用的那些原料，他們應(yīng)是有重要治療價值的，將用于注射劑中的，難以生產(chǎn)的，或那些有符合性方面問題記錄的。檢查應(yīng)覆蓋所指定的特殊的 API檢查及在過去兩年沒有檢查到的 API。這一策略會最大效率的利用 FDA的資源并可避免對同一個生產(chǎn)廠重復(fù)檢查，這樣可以覆蓋在隨后的申請中所引用的不同的 API類型。然而，這種不同只是僅僅反應(yīng)出生產(chǎn)工藝的不同，而不是說這兩類產(chǎn)品在執(zhí)行 GMP的重要性方面的固有區(qū)別。最重要的一點(diǎn)是，制劑生產(chǎn)工藝不包括典型的純化步驟。純化是其最終目的。 API通常通過化學(xué)合成， DNA重組技術(shù)，發(fā)酵，酶促反應(yīng)，由天然材料中提取，或上述方法的結(jié)合而生產(chǎn)出來的。建議在 API檢查中配備化學(xué)家或微生物學(xué)家，特別是在評估實(shí)驗(yàn)室操作（如，分析方法評估，分析數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)室檢測方法和儀器方面），建立雜質(zhì)專論的分析方法分析， 發(fā)酵生產(chǎn)工藝，復(fù)雜的多步驟化學(xué)合成工藝。 FDA一直將無菌原料藥視同制劑管理，并要求其遵守制劑的 CGMP規(guī)定 (21 CFR 210 和 211)，理由是他們在不需進(jìn)一步純化和處理的情況下，在無菌條件下進(jìn)行分裝以后就成了制劑。因此，在本文件中， CGMP指的是后者，而不是 21 CFR 210 和 211。 雖然，現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (CGMP)規(guī)定， 21 CFR 210 和 211，不適用與API，原料藥必須符合聯(lián)邦大法典 501(a)(2)(B)部分的要求，即所有的藥品均應(yīng)按照現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范生產(chǎn)。對外國的藥品生產(chǎn)商不要求進(jìn)行注冊，雖然也要求他們列出所進(jìn)口的或向美國進(jìn)口的藥品的清單。從這點(diǎn)上來看為了更清晰， FDA在本符合性程序中采用“ active pharmaceutical ingredient”這個詞。原料的定義是任何用于制劑中的物質(zhì)且當(dāng)用于制劑生產(chǎn)，加工或包裝時， 它成為其中的一種有效成分。后者可以從 CDER的網(wǎng)站下載： 第 5頁 總 21頁 第 II部分實(shí)施 目的： 該符合性程序的主要目的是為對國內(nèi)和國外各類原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查提供一份綜合性的 CGMP檢查指南。該方法允許依據(jù)工藝本身（即，化學(xué)合成工藝和發(fā)酵工藝）及特殊工藝步驟的風(fēng)險性和關(guān)鍵性采取適宜水平的控制方法。 目前， FDA 希望生產(chǎn)企業(yè)在 API 生產(chǎn)的全過程實(shí)施 CGMP，即從起始原料的使用開始，到對原料藥質(zhì)量和純度產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝步驟的驗(yàn)證。 FDA 在 1991 年出版的化學(xué)原料藥檢查指南，在 1994 年經(jīng)過少量的編輯變化，包含有原料藥生產(chǎn)的 GMP/驗(yàn)證概念應(yīng)用和范圍方面的基本指南，并包含了 FDA對雜質(zhì)和雜質(zhì)專論方面的要求。 FDA長期以來一直認(rèn)為，收載在制劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量